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Etanercept(商品名:恩博)是一種治療自體免疫疾病的生物製劑,作用機轉為干擾腫瘤壞死因子英语tumor necrosis factor(TNF,一種可溶性的發炎性細胞激素)的作用,為腫瘤壞死因子抑制劑英语TNF inhibitor。美國食品衛生管理局已許可此藥物用於治療類風濕性關節炎幼年特發性關節炎乾癬性關節炎、斑塊狀乾癬和强直性脊柱炎肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是許多器官系統中發炎反應的調節中心,而自體免疫疾病是由過度的免疫反應造成,由於恩博能抑制TNF-α,因此具有治療此類疾病的潛力[1]

恩博
Enbrel.jpg
临床数据
商品名 恩博(Enbrel)
Drugs.com Monograph
医疗法规
妊娠分级
  • AU: B2
  • US: B (非人类研究中表明无风险)
给药途径 皮下注射
合法狀態
合法状态
药代动力学数据
生物利用度 58–76% (SC)
代谢 单核吞噬细胞系统(推測)
生物半衰期 70–132 hours
识别信息
CAS注册号185243-69-0
ATC代码 L04AB01
PubChem SID 10099
DrugBank DB00005
ChemSpider none
UNII OP401G7OJC ✓
KEGG D00742
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL1201572
化学信息
化学式 C2224H3475N621O698S36
摩尔质量 51234.9 g/mol

恩博是一種由重組DNA製造的融合蛋白英语fusion protein,將腫瘤壞死因子受體結合到IgG1抗體的恆定端。首先,科學家分別分離人類可溶性腫瘤壞死因子受體2英语CD120(CD120,為TNF-α的受體)的DNA序列,以及人類免疫球蛋白IgG1Fc英语Fragment crystallizable region區段的DNA序列,然後再把兩者的DNA序列結合,最後就能藉由結合的DNA表現出帶有腫瘤壞死因子受體的IgG1 Fc。1990年代早期布鲁斯·博伊特勒(之後任教於德州大學西南醫學中心英语University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas)和他的同事首先合成了這種合成蛋白的原型,並發現他在生物體內仍有很好的活性,並能穩定的阻斷TNF的作用[2][3]

這些研發者也為此合成蛋白申請了專利[4],並將所有權利售予生技公司Immunex,該公司其後於2002年被安进(Amgen)併購[5]

恩博是一種大型分子,分子量150kDa。它在結合到TNFα後能減少TNFα的作用,減少自體免疫性疾病中過度的發炎反應,例如强直性脊柱炎[6]幼年特發性關節炎乾癬乾癬性關節炎類風濕性關節炎和其他可能因TNF-α反應過度而引發的疾病。

醫療用途 编辑

美國食品衛生管理局核准恩博用於:

安全性编辑

2008年5月,美國食品藥物管理局由於一些和恩博有關的嚴重感染,而對該藥物發出了黑箱警告英语Boxed warning[13]。一些報告指出,患者在使用恩博後引發嚴重的感染、敗血症、甚至死亡,當中也包括了潛伏性結核英语latent tuberculosis乙型肝炎再活化而造成的感染[14][15]。此外,也有在使用恩博後造成糞小桿線蟲過度感染的案例[16]

作用機轉编辑

此藥物可減少腫瘤壞死因子(TNF)的作用,因此為一種TNF抑制劑英语TNF inhibitor,作為可以結合TNF並使之失去生理作用的游離受體英语decoy receptor[17]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種由淋巴细胞巨噬细胞這兩種白血球分泌的細胞激素。可藉由吸引更多白血球到發炎處來媒介免疫反應,並藉由其他分子機制啟動和放大發炎反應,抑制此過程對於治療自體免疫性疾病相當重要。 TNF的受體則有兩種:一種附著在白血球細胞表面,與TNF結合後會引發白血球的反應,釋放其他細胞激素;另一種則是「可溶」的受體,在組織液中與TNF結合後會使之失去效用,稱為游離受體。此外,TNF受體分布在幾乎所有有核細胞的表面(紅血球因為沒有核,所以也沒有TNF受體)。而恩博便是模擬游離受體的抑制性作用,但與天然的游離受體不同的是,恩博不是一個單純的TNF受體,而是一種人工合成的融合蛋白,因此在血液中的半衰期大幅增加,能有更顯著且持久的生物效果[18]

結構编辑

恩博是由兩種天然的人體蛋白質結合而成的合成蛋白,當中包括了75 kD的可溶性TNF受體和人類免疫球蛋白IgG1Fc英语Fragment crystallizable region區段[19]。上述兩種分子經由基因工程結合而形成一個雙體融合蛋白[19]。恩博是個複雜的分子,結構中包含6個N-多醣基、至多14個O-多醣基和29個雙硫架橋[20][21][22]

相似藥物编辑

參考資料编辑

  1. ^ Feldmann M, Maini RN. Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nature Medicine. October 2003, 9 (10): 1245–50. PMID 14520364. doi:10.1038/nm939. 
  2. ^ Peppel K, Crawford D, Beutler B. A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity. The Journal of Experimental Medicine. December 1991, 174 (6): 1483–89. PMC 2119031. PMID 1660525. doi:10.1084/jem.174.6.1483. 
  3. ^ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B. Expression of a TNF inhibitor in transgenic mice. Journal of Immunology. November 1993, 151 (10): 5699–703. PMID 7693816. doi:10.1073/pnas.91.1.215. 
  4. ^ U.S. Patent number: 5,447,851
  5. ^ Arthritis Drug Effective for Depression in Psoriasis Sufferers. [2008-01-10]. (原始内容存档于2007-10-20). 
  6. ^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R. Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly. Rheumatology. June 2007, 46 (6): 999–1004. PMID 17389658. doi:10.1093/rheumatology/kem069. 
  7. ^ Siegel, Jay P. Approval of Etanercept for treatment of rheumatoid arthritis (PDF) (Letter). Letter to Sally Gould. Food and Drug Administration. November 2, 1998 [April 14, 2015]. 
  8. ^ Weiss, Karen D. Approval of Etanercept for treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis (JRA) (PDF) (Letter). Letter to Sally Gould. Food and Drug Administration. May 27, 1999 [April 14, 2015]. 
  9. ^ Weiss, Karen D. Approval of Etanercept for treatment of psoriatic arthritis (Letter). Letter to Sally Gould. Food and Drug Administration. January 15, 2002 [April 14, 2015]. 
  10. ^ Keegan, Patricia. Approval of Etanercept for treatment of ankylosing spondylitis (PDF) (Letter). Letter to Douglas Hunt. Food and Drug Administration. July 24, 2003 [April 14, 2015]. 
  11. ^ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, Benkhalti Jandu M, Tugwell P, Wells GA. TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. April 2015, 4 (4): CD005468. PMID 25887212. doi:10.1002/14651858.CD005468.pub2. 
  12. ^ Walton, Marc. Approval of Etanercept for treatment of moderate to severe plaque psoriasis (PDF) (Letter). Letter to Douglas Hunt. Food and Drug Administration. April 30, 2004 [April 14, 2015]. 
  13. ^ Wyeth and Amgen heighten warning of life-threatening infections on skin drug Enbrel. [2008-05-02]. (原始内容存档于2008-05-05). 
  14. ^ Safety Update on TNF- α Antagonists: Infliximab and Etanercept (PDF). Food and Drug Administration: 13–14. [2013-12-20]. 
  15. ^ Prescribing Information – Enbrel. [2008-01-10]. (原始内容存档于2007-10-14). 
  16. ^ UpToDate. 
  17. ^ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, Eivazi A, Kung J, Nguyen DH, Doberstein SK, Erard F, Ryffel B, Szymkowski DE. Dominant-negative inhibitors of soluble TNF attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection. Journal of Immunology. August 2007, 179 (3): 1872–83. PMID 17641054. doi:10.4049/jimmunol.179.3.1872. 
  18. ^ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, Hoare S, Balkwill F, Ganesan TS. Study of etanercept, a tumor necrosis factor-alpha inhibitor, in recurrent ovarian cancer. Journal of Clinical Oncology. September 2005, 23 (25): 5950–59. PMID 16135466. doi:10.1200/JCO.2005.04.127. 
  19. ^ 19.0 19.1 Smola MG, Soyer HP, Scharnagl E. Surgical treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. A retrospective study of 20 cases with review of literature. European Journal of Surgical Oncology. October 1991, 17 (5): 447–53. PMID 1936291. 
  20. ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, Williams JP, Chen W. N- and O-glycosylation analysis of etanercept using liquid chromatography and quadrupole time-of-flight mass spectrometry equipped with electron-transfer dissociation functionality. Analytical Chemistry. January 2014, 86 (1): 576–84. PMID 24308717. doi:10.1021/ac402726h. 
  21. ^ Mukai, Yohei; Nakamura, Teruya; Yoshikawa, Mai; Yoshioka, Yasuo; Tsunoda, Shin-ichi; Nakagawa, Shinsaku; Yamagata, Yuriko; Tsutsumi, Yasuo. Solution of the structure of the TNF-TNFR2 complex. Science Signaling. 2010-11-16, 3 (148): ra83. ISSN 1937-9145. PMID 21081755. doi:10.1126/scisignal.2000954. 
  22. ^ Lamanna, William C.; Mayer, Robert Ernst; Rupprechter, Alfred; Fuchs, Michael; Higel, Fabian; Fritsch, Cornelius; Vogelsang, Cornelia; Seidl, Andreas; Toll, Hansjoerg. The structure-function relationship of disulfide bonds in etanercept. Scientific Reports. 06 21, 2017, 7 (1): 3951. ISSN 2045-2322. PMC 5479810. PMID 28638112. doi:10.1038/s41598-017-04320-5. 

外部連結编辑