生物製藥

医疗产品

生物製藥(英語:Biopharmaceutical),也稱為生物醫學產品(biologic(al) medical product)[1]或生物藥品(biologic),是在生物來源中製造、提取、或半合成藥品。生物製藥包含有疫苗全血血液成分、過敏原體細胞基因治療組織重組DNA、和用於細胞療法活體藥物英语living medicines,生物製藥與全合成藥物不相同。生物製藥或是由蛋白質核酸構成,或由這些物質透過複雜的方式組合而成,或者就是活體細胞或是組織。它們(或是它們的前體,或是成分)與人類、動物、植物、真菌、或微生物等活體來源各自獨立,可用作治療人類和動物的藥品。[2][3]

和生物製藥相關的名詞在不同的組別和單位之間會有變化,在一般生物製藥類別中對不同的治療法子集會有不同的表達方式。一些監管機構使用的“生物醫學產品(biological medicinal products)”或“治療用生物產品(therapeutic biological product)”名詞,專指加工後的高分子產品(例如蛋白質和核酸為基底的藥物),而與通常直接由動物體內(直接由生物來源而來)提取的諸如血液、血液成分、或是疫苗之類的產品有所區分。[4][5][6]{特殊藥品是近期被單獨歸為一類的藥物,價格昂貴,通常它們就是生物製藥。[7][8][9]歐洲藥品管理局(EMA)使用ATMP這個名詞-高級治療藥物(advanced therapy medicinal products)-“透過基因、細胞、或是組織的工程,製出用於人類的藥物,[10]包括有基因治療藥物、體細胞治療藥物、組織工程藥物、以及由前述組合而成的藥物。[11]在EMA的文字中,所謂“高級療法”是專指ATMP,但這種表達在EMA使用的文字內容之外,並沒有那麼的專用性。

例如,基於基因和細胞的生物製藥通常位於生物醫學生物醫學研究英语Medical research的最前端,用來治療尚無其他治療方法可用的疾病。[12]

在某些國家/地區,監管生物製藥的途徑與監管小分子藥物和醫療器械的並不相同。[13]

生物藥學探討與生物製藥相關的藥學。生物藥理學是藥理學的分支,用來研究生物製藥的藥理。

主要類別编辑

從生物來源提取编辑

一些最古老的生物製藥是從動物,尤其是人體中所提取。重要的包含有:

從前是由動物身上提取的某些生物製藥,例如胰島素,現在通常是透過重組DNA而產生。

由重組DNA產生编辑

所謂“生物製藥”這個名詞,雖可用在多種生物產品之上。但在多數情況下,這個名詞會比較局限用在透過重組DNA技術而生產出來的治療藥物(無論是已經批准,或正在開發之中)。通常有下列三種:

  1. 與人體自身的信號蛋白幾乎相同的物質。例如刺激血液生成的蛋白質-紅血球生成素、或是簡稱為“生長激素”的刺激成長激素、或是生物合成的人類胰島素,以及其類似物。
  2. 單株抗體。這些抗體和人類免疫系統用來對抗細菌病毒的抗體類似,但是它們擁有“獨特設計”(使用融合瘤技術英语Hybridoma technology,或其他方法產出),可用來對抗或是阻斷任何特定的物質,或是針對任何特定的細胞;下表會列出使用單珠抗體治療不同疾病的實例。
  3. 受體架構(融合蛋白),這些通常是依據天然受體做出類似的抗體架構。此類受體因此有精密的特性,而抗體架構提供藥理學方面的穩定性和其他有用的特性。下表將列出一些示例以供參考。

從狹義上講,生物製藥之作為藥物,已在許多醫學領域,主要是在風濕病學腫瘤學中產生深遠的影響,另外也對心臟學皮膚病學胃腸學神經醫學等發生影響。在這些學科中,生物製藥為許多治療方式增添重要的選擇,包括一些原來無法有效治療的疾病,以及一些原來治療效果明顯不足的疾病。然而,生物療法的出現,除產生複雜的監管問題之外,由於生物療法的成本遠高於傳統的藥物治療,也引發對藥物經濟學的密切關注。由於許多生物製藥是用於治療慢性病,例如類風濕性關節炎炎症性腸病,或用於治療患者餘生中無法治癒的癌症,這種經濟因素的衝擊更形重要。對於相對常見的病症,採用典型的單株抗體療法的費用,每名患者通常每年要花費7,000-14,000歐元。

罹患類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、或強直性脊柱炎等的老年患者,在接受生物療法治療時,遭受致命的感染、不良心血管狀況、和惡性腫瘤風險的機率會增加。[14]

首先被批准用於治療用途的此類物質,是利用重組DNA方式生產的“人體”胰島素,或稱rHI,商品名為Humulin,由基因泰克公司所開發,授權給禮來公司在1982年開始生產和銷售。

生物製藥的主要種類包括:

生物製藥行業在2008年對新藥的研發,共投資652億美元。[15]一些利用重組DNA技術製成的生物製藥有:

美國採用名稱英语United States Adopted Name(USAN)/國際非專利藥品名稱(INN) 商品名稱 症狀 製作技術 作用機制
abatacept英语abatacept Orencia(恩瑞舒) 類風濕性關節炎 抗體細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4融合蛋白 T細胞去活化
阿達木單抗 Humira(復邁) 類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、乾癬性關節炎、乾癬潰瘍性結腸炎克隆氏症 單珠抗體 腫瘤壞死因子-α(TNF) 受體拮抗劑
阿法赛特英语alefacept Amevive 慢性斑塊型乾癬 免疫球蛋白 G融合蛋白 特性尚未被完整描述
紅血球生成素 Epogen 癌症化學療法引起的貧血慢性腎臟病 重組DNA產生的蛋白質 促使紅血球生長
恩博 Enbrel 類風濕性關節炎,、強制性脊柱炎、乾癬性關節炎、乾癬 重組人類腫瘤壞死因子受體融合蛋白質 腫瘤壞死因子受體拮抗劑
英利昔單抗英语infliximab Remicade 類風濕性關節炎,、強制性脊柱炎,、乾癬性關節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎、克隆氏症 單株抗體 腫瘤壞死因子受體拮抗劑
曲妥珠單抗 Herceptin 乳癌 人源化英语humanized antibody單珠抗體 HER2/neu拮抗劑(人類表皮生長因子受體2拮抗劑)
ustekinumab英语ustekinumab Stelara(喜達諾) 乾癬 人源化單珠抗體 白细胞介素-12英语Interleukin 23以及白細胞介素-23英语Interleukin 23拮抗劑
denileukin diftitox英语denileukin diftitox Ontak 皮膚T細胞淋巴瘤 (CTCL) 由白喉毒素工程改造的蛋白質,由白细胞介素-2和白喉毒素組成 白细胞介素-2受體結合劑
戈利木單抗 Simponi(辛普利) 類風濕性關節炎,、強制性脊柱炎、乾癬性關節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎 單珠抗體 腫瘤壞死因子-α受體拮抗劑

疫苗编辑

許多疫苗都是在組織培養物中生成。

基因治療编辑

基因治療是利用分子生物學方法把目的基因導入患者體內,使之達成目的基因產物,而達到治療疾病的目的。

生物相似藥编辑

在2012年至2019年間,由於大量重磅炸彈生物製藥[16]的專利到期後,藥廠對生物相似藥(即後續生物製藥)的興趣大為增加。[17],生物製藥與具有相同化學活性成分小分子藥品相比,更為復雜,同時還有許多亞種存在。由於生物製藥的異質性和對於製程的高敏感性,原始製藥和後續的相似藥會隨著時間變化,顯示出特定變異性,但是原始製藥和後續相似藥的安全性和臨床功能,在他們整體生命週期中必須保持一致。[18][19]現代有各式分析工具(例如液相色譜免疫分析質譜分析等)可用來監控製程變化,並為每種生物製藥的獨特設計空間作描述。

因此,生物相似藥相對於小分子通用名藥物,需要不同的監管框架。 美國在21世紀制定法律,對生物相似藥測試所採取的中庸立場予以認可,把此問題解決。生物相似藥與小分子通用名藥物相比,申請的時需要做更多的測試,但是與註冊全新的藥物相比,需要做的測試又較少。[20]

歐洲藥品管理局在2003年引入適用於生物相似藥(稱為“類似生物醫藥產品(similar biological medicinal products)”)的申請途徑。申請的重點是要充分證明這些“同類”產品與現有的產品有“可比性”。[21]美國在2010年核准的《患者保護與平價醫療法案》也建立簡化的批准程序,只要生物相似藥能證明與美國食品藥品品監督管理局(FDA)許可的參考生物產品相比,有生物相似性或互換性即可。[20][22]相似藥之所以會被引入,主要就是希望能降低患者和醫療系統的成本。[17]

商業化编辑

公司在開發新的生物製藥時,通常會申請專利,以取得專有製造權。這是開發者用來收回投資成本的重要手段。美國專利法英语United States patent law和歐洲的要求並不相同,歐洲專利法的要求很嚴格,申請者不易達成。自1970年代以來,有關生物製藥的專利核准總數有顯著增加。在1978年授予的專利總數為30件。到1995年已增加到15,600件,到2001年,專利申請案件已達34,527件。[23]2012年,美國在生物製藥行業中擁有的智慧財產權數目最高,佔全球專利總數的37%;但這個行業仍有很大的增長和創新的空間。為確定在研究開發方面有更穩定的投資,對當前的知識產權制度做修訂,成為美國政策辯論中的一個重要議題。[24]血液製品和其他人類來源的生物製品,例如母乳,由於受到高度管制,或是很難進入市場,需要者常會碰到供應短缺的困境。儲存這些生物製藥的機構(被稱為“銀行”)通常無法有效地將它們交付到客戶手上。[25]

相對的,由於用於生育治療的精子卵細胞受到的管制不嚴格,生殖細胞庫得以分佈更為廣泛,也較易取得服務。[26]

大規模生產编辑

生物製藥可經由微生物細胞(例如重組大腸桿菌酵母培養物)、各式哺乳動物細胞(請參閱細胞培養)、植物細胞培養物(請參閱植物組織培養)、和苔蘚植物,在生物反應器(包括光合反應器)中生產。。[27]需要關注的是生產成本(小批量和高純度的生產方式),還有微生物污染(由細菌,病毒,黴漿菌引起)的問題。利用生物產藥(或稱基因產藥術,或是藥耕)的方式來生產,也在實驗之中。

轉基因编辑

透過經由基因改造的動物或植物來生產藥物的方法是有爭議的做法。由於可能會失敗,或是監管機構因為風險和道德問題而進行審查,這種生產方式對投資者而言會有重大風險。這種方式產生的作物,還存在與未經改造的作物,或是與經過改造,但非做醫學用途的作物,發生交叉污染的風險。

有種方法是創造轉基因哺乳動物,在它們的乳汁、血液、或尿液中產生生物製藥。一旦有轉基因動物,就可使用原核顯微注射的方法,透過無性複製產生具有修飾基因組的後代。[28]首度由轉基因山羊乳汁提煉的此類藥物是ATryn英语ATryn,但歐洲藥品管理局於2006年2月禁止這種產品的銷售。[29]但禁售決定在2006年6月被撤銷,而在2006年8月取得銷售核准。[30]

法規编辑

歐盟编辑

歐盟生物醫藥產品[31]是從生物系統生產或從中提取的活性物質,除需做理化測試之外,還要做各式特性的生物學測試。對生物醫藥產品特性的測試,包括在活性成分、最終產品、以及生產流程及其控制的測試。例如:

  • 生產流程–它可使用生物技術,或其他技術。它可使用已有的生產技術,做如血液、血漿衍生產品、和疫苗的生產。
  • 活性物質–源自微生物、動物、人類、或是植物的微生物、哺乳動物細胞、核酸、蛋白質、或多醣成分所組成。
  • 作用方式–治療用和免疫用醫學產品、基因水平轉移材料、或細胞療法材料。

美國编辑

在美國,生物製藥經由生物製藥許可證申請(BLA)的路徑獲得許可,然後提交給FDA的生物製藥評估與研究中心英语Center for Biologics Evaluation and Research(CBER),由其監管。核准方面,可能需經數年的臨床試驗,包括在人類志願者身上的試驗後才能獲得。即使在藥物開始使用後,相關單位仍會持續對其性能和安全性做監控。製造過程必須符合FDA的“良好生產規範”- 必須在無塵室環境中製造(對空氣中微粒和其他微生物污染物的數量均受嚴格控制)。[32]

加拿大编辑

加拿大,生物製藥(和放射性藥物)由加拿大衛生部轄下的生物和遺傳療法管理局負責審查。[33]

參見编辑

參考文獻编辑

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外部連結编辑