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秦王政二十三年(前224年),秦王政召集群臣,商議滅楚大計,王翦認為「非六十萬人不可」,李信則認為「不過二十萬人」便可打敗楚國,秦王政大喜,認為王翦老不堪用,便派李信和蒙恬率兵二十萬,南下伐楚。王翦因此稱病辭朝,回歸故里。一開始秦國戰事順利,李信攻平輿(今河南平輿縣北),蒙恬攻寢丘(今安徽臨泉縣),大敗楚軍。李信在攻破鄢(今河南鄢陵縣)後,引兵而西,與蒙恬會城父(今河南宝丰县东),楚兵尾隨其後,急行軍三日三夜,不久楚軍大破李信軍,入兩壁,殺七都尉,秦軍告急。秦王政親自馳往頻陽,復用王翦,以蒙武為裨將,秦王自送霸上,王翦因手握六十萬重兵,出征時向秦王政「請美田宅園池甚眾」、「以請田宅為子孫業耳」,秦王政大笑;出關前,又連續五次求賜美田,秦王政最後答應,部下怪而問之,他說出了自己的用意:「夫秦王怚而不信人。今空秦國甲士而專委於我,我不多請田宅為子孫業以自堅,顧令秦王坐而疑我邪?」意思是藉此消除秦王政疑懼。秦王政二十三年(前224年)王翦領兵伐楚,堅壁不出,待楚軍調動之際,大破楚軍,追至蕲南(今湖北蕲春西北),楚將項燕被殺(一說自殺);秦王政二十四年(前223年)再度出兵攻楚,虜楚王負芻,平定楚國。

秦滅楚之戰
秦滅六國之戰的一部分
日期前225—前223年
地点
结果 秦国滅楚
参战方
秦国 楚国
指挥官与领导者
李信
蒙恬
王翦
蒙武
楚王負芻(俘虜)
昌平君 
項燕 
兵力
李信:200,000
王翦:600,000
第一次:十余万【楚世家云顷襄王得东地兵十余万以收复失地,大致得出东地兵普通情况下可征十余万】
第二次,三十余万【子良至齐,齐使人以甲受东地。昭常应齐使曰:“我典主东地,且与死生。悉五尺至六十,三十余万弊甲钝兵,愿承下尘。—依昭常所言,楚国东地最大动员可以出动三十余万军队】
伤亡与损失
李信:70,000人(商君书境内篇云五百主,短兵五十人。二五百,主将至,短兵百。千石之令,短兵百人。八百之令,短兵八十人。七百之令,短兵七十人。六百之令,短兵六十人。国尉,短兵千人。大将,短兵四千人。一都尉一千短兵,而短兵与普通士卒比例为1:10,盖知一都尉拥兵10,000人,损失七都尉应为战死70,000人。)
王翦:未知
幾乎全軍覆沒

秦王政二十五年(前222年),王翦、蒙武等出兵攻越,破越都会稽,越君投降,秦在此置會稽郡(治吳縣,今江蘇蘇州市)。