胆固醇生物合成

(重定向自胆固醇合成

胆固醇真核生物细胞膜的组分,也是多种生物活性物质的前体,因此它的生物合成代谢转变以及转运一直是生物学家关注焦点之一。其过程大致为:乙酰CoA甲羟戊酸→二甲烯丙基焦磷酸→鲨烯→胆固醇。

哺乳动物几乎所有细胞都能合成胆固醇,其中最活跃的是肝细胞(80%),其次是小肠上皮细胞(10%)和皮肤(5%)。细胞内合成胆固醇的场所是细胞质,其中一部分反应在细胞液发生,另一部分则在内质网上进行。

从乙酰CoA合成活化的异戊二烯编辑

两分子乙酰CoA合成乙酰乙酰CoA,在HMG-CoA合酶催化下结合一分子乙酰CoA生成β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA),在HMG-CoA还原酶(限速酶)催化下被还原为甲羟戊酸。甲羟戊酸经磷酸甲羟戊酸转变为5-焦磷酸甲羟戊酸,在焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶催化下脱羧,生成活化的异戊二烯单位——异戊二烯焦磷酸。异戊二烯焦磷酸在异戊二烯焦磷酸异构酶的催化下转化为二甲烯丙基焦磷酸。

底物 ( ⇑ ) EC 类型 疾病
     乙酰CoA
乙酰CoA

CoA-SH

  乙酰CoA

CoA-SH

乙酰CoA
C-酰基转移酶
2.3.1.9 转移 α-甲基乙酰乙酸尿症
    乙酰乙酰CoA
H2O,乙酰CoA

CoA-SH

  HMG-CoA合酶 2.3.3.10 转移 3-羟基-3-甲基戊二单酰CoA合酶
  β-羟-β-甲基戊二酸单酰CoAHMG-CoA
2 NADPH/H+

CoA-SH,2 NADP+

  HMG-CoA还原酶 1.1.1.34 氧还
   甲羟戊酸
ATP

ADP

  甲羟戊酸激酶

过氧化物酶体

2.7.1.36 转移 高IgD 综合征甲羟戊酸尿症
   5-磷酸甲羟戊酸
ATP

ADP

  磷酸甲羟戊酸激酶

过氧化物酶体

2.7.4.2 转移
   5-焦磷酸甲羟戊酸
ATP

ADP

  焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶 4.1.1.33 裂合
   3-磷酸-5-焦磷酸甲羟戊酸

CO2,Pi

 
    异戊二烯焦磷酸
  Mg2+/Zn2+ 异戊二烯焦磷酸异构酶 5.3.3.2 异构
    二甲烯丙基焦磷酸

从活化的异戊二烯单位合成鲨烯编辑

在二甲烯丙基转移酶催化下,一个二甲烯丙基焦磷酸与一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合为牻牛儿焦磷酸。在牻牛儿基转移酶的催化下,牻牛儿焦磷酸与另一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合成法尼基焦磷酸。两分子法尼基焦磷酸在法尼基转移酶或鲨烯合酶催化下头头缩合为前鲨烯焦磷酸,在NADPH还原下重排得到含有30个碳原子的鲨烯。

底物 ( ⇑ ) EC 类型 疾病
   二甲烯丙基焦磷酸
异戊二烯焦磷酸

PPi

  二甲烯丙基转移酶 2.5.1.1 转移
牻牛儿基转移酶 2.5.1.10 转移
   牻牛儿焦磷酸
异戊二烯焦磷酸

PPi

  二甲烯丙基焦磷酸 2.5.1.1 转移
牻牛儿基转移酶 2.5.1.10 转移
   法尼基焦磷酸

2 × 法尼基焦磷酸

PPi

  Mg/Mn 鲨烯合酶 2.5.1.21 转移
 

 前鲨烯焦磷酸

2 NADPH/H+

PPiNADP+

 
   鲨烯

从鲨烯合成胆固醇编辑

鲨烯在鲨烯单加氧酶的催化下环氧化为2,3-环氧鲨烯,随后在羊毛固醇合酶催化下发生一个复杂的由质子引发的环化反应,生成四环结构的羊毛固醇。下面连续发生一系列复杂的反应形成7-脱氢胆固醇,经还原得胆固醇。这一系列复杂的反应包括:

  • 三个连续的去甲基化反应,分别在4-,4-和14-位上。
  • 8-位上的双键转移到5-位上。
  • 侧链双键的还原。
底物 ( ⇑ ) EC 类型 疾病
   鲨烯
AH2,O2

A,H2O

  FAD 鲨烯单加氧酶 1.14.99.7 氧还
   (S)-2,3-环氧鲨烯
  羊毛固醇合酶 5.4.99.7 异构
   羊毛固醇
3 O2,3 NADPH/H+

甲酸,4 H2O,3 NADP+

  血红素-硫醇 甾醇14α-去甲基化酶 1.14.13.70 氧还
  4,4-二甲基-5α-胆甾-8,14,24-三烯-3β-醇
NADPH/H+

NADP+

  甾醇δ14-还原酶 1.3.1.70 氧还 Greenberg发育不良
   14-去甲基羊毛固醇
3 O2,3 NADPH/H+

4 H2O,3 NADP+

  甲基固醇单加氧酶 1.14.13.72 氧还
   4α-甲基酵母甾醇-4-羧酸
NADP+

CO2NADPH/H+

  甾醇4α-羧酸-3-脱氢酶

(脱羧)

1.1.1.170 氧还 Child综合征
  3-氧代-4-甲基酵母甾醇
NADPH/H+

NADP+

  3-氧代类固醇还原酶 1.1.1.270 氧还
   4α-甲基酵母甾醇
? [H]

? [CH3]

  多步反应
   酵母甾醇
  胆甾烯醇δ-异构酶* 5.3.3.5 异构 软骨发育不全点状,X连锁
显性
  5α-胆甾-7,24-二烯-3β-醇
NADPH/H+

NADP+

  NADPH/H+

NADP+

甾醇δ24-还原酶* 1.3.1.72 氧还 链甾醇症
   7-烯胆甾烷醇
O2NADH/H+

2 H2O,NADP+

  7-烯胆甾烷醇-5-去饱和酶 1.14.21.6 氧还 7-烯胆烷醇症
   7-脱氢胆固醇
NADH/H+

NAD+

  7-脱氢胆固醇还原酶 1.3.1.21 氧还 Smith-Lemli-Opitz综合征
   胆固醇
 
胆固醇分子骨架的碳原子编号。
* 这两步的顺序可以颠倒,这样的话中间产物将是Zymostenol(酵母甾烯醇),而非5α-胆甾-7,24-二烯-3β-醇。

更多信息,请参见胆固醇条目。

颜色标识:
底物 反应箭头 关键酶
高能磷酸 还原当量 CO2 / HCO3 C1产物

外部链接编辑