通用名药物

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通用名藥物(也稱非專利藥仿制藥學名藥)是一種治療用藥品,其化學成分與原來受到藥品專利英语chemical patent保護的藥品相同。原始藥品的專利權到期後,通用名藥物才得以銷售。因為通用名藥物的化學活性成分英语active ingredient與原始藥品的相同,所以前者的醫學特性被認為在性能上是與原始藥品等效。[1][2] 通用名藥物具有與原始藥品相同的活性成分(active pharmaceutical ingredient,簡稱API,也可寫成active ingredient),但在某些特徵上,例如製造過程、藥劑劑型英语Pharmaceutical formulation賦形劑、顏色、味道、和包裝,會有所不同。[2]

通用名藥物可能與某個特定公司無關,但它通常會受到藥品使用所在的國家/地區的法規所規範。它們帶有藥廠的名稱和通用非專有的名稱,例如藥品的美國採用名稱英语United States Adopted Name(簡稱USAN),或是國際非專利藥品名稱(簡稱INN)。通用名藥物必須包含與原始品牌藥配方相同的活性成分。就藥物代謝動力學藥物效應動力學的特性而言,美國食品藥品監督管理局(簡稱FDA)要求通用名藥物必須與其品牌藥對應產品相同,或在其可接受的生物等效性英语Bioequivalence範圍之內。[3](FDA對"相同"一詞的使用是法律解釋,而不是字面上意思。)

生物藥物英语biopharmaceutical,例如單株抗體,在生物學上與小分子藥品不同。生物相似藥具有與原始產品幾乎相同的活性成分,並且通常會受到一系列擴展法規的監管,但是它們與通用名藥物兩者並不相同,因為生物相似藥的非活性成分與原始產品的稍有不同,但是在安全及有效的臨床效力上,與原始產品並沒有顯著的差異。[4]

在大多數情況下,授予藥品原始開發者的專利保護期滿之後,通用名藥物(學名藥)即可上市。學名藥進入市場後,由於競爭的緣故,通常會導致品牌藥以及學名藥的價格大幅降低。在大多數國家/地區,專利提供的保護長達20年。但是,如果藥廠達成特定的目標,例如針對小兒科患者進行臨床試驗,那麼許多國家和地區,例如歐洲聯盟(簡稱歐盟)和美國[5] 可能會根據藥品價格競爭與專利期補償法案,給予藥廠長達五年的額外保護時間("專利期補償")。[6] 藥廠、批發商、保險公司、和藥房都可在生產和分銷的各個階段時候把價格提高。[7] 根據通用名藥物製藥協會(Generic Pharmaceutical Association)所做的分析,學名藥在2014年在美國開出的43億張的處方簽中,所佔比率達到88%。[8]:2

另一方面,FDA和英國國民保健署(簡稱NHS)將"品牌學名藥"定義為"(a)不是這個藥廠所生產的專利期已過藥品的新劑型,或(b)是一種已過專利期的藥品,加有商標名稱的複製版本"[9] 。由於生產品牌學名藥的公司在研發上的投入很少,因此藥廠僅在營銷上投下資金即可,從而獲取更高的利潤,並同時降低患者的成本。[10]例如,現在由印度公司Sun Pharma英语en所擁有的Ranbaxy Laboratories 藥廠英语Ranbaxy Laboratories,這家藥廠最大的收入來源是品牌學名藥的製造。[11][12]

命名法编辑

學名藥名稱是使用標準化的詞綴來構成,這些詞綴可以區分不同類別之間以及區別同類別之內的藥物,並提示它們的作用。

經濟學编辑

藥廠首次銷售藥品時,通常會取得專利權保護,直到專利權到期以前,公司可以利用對競爭對手提起侵犯專利權的訴訟,來排除競爭。[13] 開發新藥的藥廠通常只會投資到能擁有強大專利權保護的候選藥品,用來把所投下的藥物開發英语Drug development成本賺回來(包括開發失敗藥物的所有成本),並且獲利。[14] 品牌藥品公司對於一種擁有新化學實體英语new chemical entity的新藥,從發現、測試、和獲得監管單位的批准,在2003年的平均成本,估計是高達8億美元[15],在2014年則更達到26億美元。[16] 能產出新產品的藥廠擁有好幾種產品系列擴展英语product line extension策略,用來擴展產品的專有性,其中一些策略被視為是對系統動手腳英语gaming the system,並被批評者稱為"延長專利期限英语Evergreening"的行為,但總有可能在某些時候會有並無專利保護的情況。[13] 只要藥品專利權持續有效,品牌藥品公司就享有在一段時期中的市場獨占性(或稱壟斷性),在這段時期,公司可將藥品價格設定在能夠產生最高利潤的水準。這樣產生的利潤通常遠超過藥品本身的開發和生產成本,讓這家公司能夠抵消它的一些無利可圖或未通過臨床試驗藥物的研發成本。[7] 失去專利權對藥品的影響在不同產品類別(例如,生物藥物相對於小分子產品)之間差異很大,這主要是由於與此類產品相關的規範、法律、和製造方面的障礙所產生的影響。而實際上在生物藥物和複雜的學名藥領域,那種蓬勃的‘品牌對品牌‘間的競爭狀況,可以看出原始品牌藥的藥廠在專利權喪失後,仍有能力保護它們市場的佔有率。[17]

大型藥廠通常花費數百萬美元來保護其專利權,免受來自學名藥的競爭。[7] 除訴訟手段之外,他們還可以重新配製藥品,或是許可子公司(或另一家公司)根據原始專利生產和銷售學名藥。經專利持有人許可銷售的學名藥被稱為授權學名藥英语authorized generics[18]

學名藥通常以比其效果同等的品牌藥低許多的價格出售,而有較低的淨利率[19] 原因之一是當藥品不再有專利權保護時,生產商之間的競爭就會加劇。[19] 學名藥藥廠生產的成本更低—僅有製造成本,而沒藥物發現英语drug discovery和藥物開發的成本,因此能夠以較低的價格銷售,仍維持產生盈餘的能力。[19][20][21] 價格通常低得足以讓低度發展國家的消費者買得起。例如,泰國從學名藥的領先製造國印度進口數百萬劑血液抗凝劑(用於預防心臟病發作)氯吡格雷(商品名在中國大陸為波立維、在台灣為保栓通(Plavix)),價格為每劑0.03美元。[22]

學名藥公司也可能會從品牌公司以前所做的營銷工作,包括廣告、也無代表的介紹、以及免費樣品的分發中受益。學名藥藥廠推出的許多藥物的前身已經在市場上銷售了十年或更長時間,縱然學名藥通常會冠上自己的品牌,但對於患者和醫療服務提供者來說可能已經相當的熟悉。[23]

印度在世界學名藥製造市場上佔有領先的地位,在2019-20年(4月至3月)年出口這樣的藥品價值達到200億美元。[24] 印度生產的學名藥主要是出口到美國和歐盟。[25]

在英國,學名藥的定價受到政府的報銷率所控制。藥劑師和醫生所需支付的價格主要取決於被許可銷售者的數量、原始品牌的銷售價值、以及製造的便利性。典型的價格衰減圖顯示出的是"扇形"曲線,[26] 通常從學名藥產品發布之日時的品牌藥價格開始,然後隨著市場競爭加劇而下降。幾年後,圖表通常會在達到原始品牌藥價格的20%之後展平。在達到原始品牌藥價格大約20%的情況下,價格會有"反彈"的現象:當銷售價格跌至商品的成本以下時,一些許可銷售者會退出市場,然後價格會上漲一段時間,直到許可銷售者重新備貨再進入市場,之後就發展成為長期的季節性,或是年度性的反彈現象。(請參考學名藥價格衰減英语Generic pharmaceutical price decay#Bounce的部分)[27] 在2016年到17年期間,NHS花在購買學名藥的金額約為43億英鎊。[28]

在2012年,美國所開立的處方簽中,有84%是學名藥,[29],而在2014年,美國因為使用學名藥,在醫療衛生上的節省達到2,540億美元。[8]:2

在2010年代中期,學名藥行業進化到製藥產業一個大量專利即將到期的時代(era of giant patent cliffs)。有銷售額約為280億美元的藥品將在2018年發生專利到期,但在2019年,只有約100億美元的市場被開放出來,第二年的開放反而更少。因為專利藥製藥行業對這種情況的回應是,透過公司的整合英语Consolidation (business)或轉向嘗試開發新藥的緣故。[30]

政府法規编辑

絕大多數國家/地區要求學名藥的藥廠證明它們的製劑與同名品牌藥具有生物等效英语bioequivalence[31][32][33][34][34][35][36]

生物等效性並不是說學名藥必須與品牌藥完全相同("等效藥物")。化學差異可能存在;例如,製造時可使用不同的鹽 (化學)。學名藥成分中不同的無效成分會讓學名藥看起來與原始品牌藥不同。[37] 但是,這種藥品的治療效果必須相同("等效藥物")。[來源請求]如果小分子藥物的{ill|曲線下面積|en|area under the curve}}(簡稱AUC)和最高血中藥物濃度英语Cmax (pharmacology) (簡稱Cmax),有90%的置信區間落在藥物代謝動力學參數的80%至125%之間,就被認為是等效藥物;大多數被批准的學名藥的參數都在這個範圍之內。[38] 對於更複雜的產品,例如吸入器透皮貼劑英语Transdermal patch脂質體製劑、或生物相似藥,要證明藥效或臨床等效性,挑戰性會更大。[39]

美國编辑

1984年頒布的《藥品價格競爭與專利期補償法案》(非正式地稱為《哈奇-沃克斯曼法案》)把承認學名藥的程序給標準化。FDA在2007年啟動"學名藥價值與效率倡議(Generic Initiative for Value and Efficiency,簡稱GIVE)"[40],用來促使學名藥的核准流程現代化以及簡化,促使學名藥產品的數量和種類增加。

在藥廠製造學名藥之前,它需要向FDA提交簡明新藥申請英语Abbreviated New Drug Application(簡稱ANDA),以尋求證明其與先前核准的"對照藥品"在治療上等效,並證明其有持續以及安全生產的能力。[41] 對於申請的ANDA,FDA要求總給藥量(以曲線下面積表示)和最高血中藥物濃度(Cmax)的幾何平均數/參考比的90%置信區間應落在在80–125%的範圍內。[42] (此範圍是一種統計運算,並不是說學名藥與品牌對照藥品的差異可達25%。)在1996年至2007年之間,FDA進行過2,070項研究,就品牌藥和複製它的學名藥在人體中的吸收上做評估。學名藥與品牌藥之間的平均吸收差異為3.5%,與兩批量同樣品牌藥之間的差異相當。[43][44] 非創新版本的生物藥物或生物相似藥,除了進行生物等效性的測試外,還需要進行免疫原性的臨床試驗。生物相似藥在根本上與化學製品的學名藥不同,由於生物相似藥的製造需要利用活細胞,它們批次之間的可變性及其生物學性質,產出的產品不能完全相同。生物相似藥的製造核准要遵守額外的規範。[45]

 
美國FAD的學名藥研究部

申請獲得核准後,FDA會將學名藥加入具有治療等效性評估的核准藥品英语Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations名單中,並在名單中加上註釋,顯示對照藥物與學名藥之間的等效程度。 FDA還認可使用具有相同成分,但不同生物利用度的藥物,並將其列入治療等效性組別。[41] 例如,自2006年起,鹽酸地爾硫䓬有四個等效性組別,全部使用相同的活性成分,但僅在個別組別中被認為是等效。[46]

為了在創新藥品專利到期後立即開始銷售藥品,學名藥公司必須在專利到期之前就提交ANDA。由於提出ANDA的行為被認為是對專利的"建設性侵權",因此會讓學名藥公司面臨被告侵犯專利權的風險。[41] 為了激勵學名藥公司承擔這一風險,《哈奇-沃克斯曼法案》授予最先申請ANDA的藥廠180天的行政獨佔(豁免)期限。[47]

當面對藥物創新者或專利權所有人提出專利訴訟時,學名藥公司通常會提出反訴訟,挑戰專利的有效性。[48][49][50][51] 像私人團體之間的任何訴訟一樣,創新者和學名藥公司也可以選擇和解。其中一些以逆向給付協議英语Reverse payment patent settlements的形式所達成的協議會被法院駁回,在這種協議中,學名藥公司基本上是接受付款而撤消訴訟,從而延遲了學名藥的推出,並違反《哈奇-沃克斯曼法》的本意。[52][53]

專利到期後,原創新公司有時會嘗試利用透過另一家公司出售授權學名藥,來維持這項藥品的部分收入;美國聯邦貿易委員會(簡稱FTC)在2011年所做的一份報告發現,在180天獨占期內引入授權的學名藥會讓消費者受益,因為有了競爭,從而把患者成本降低。[54][55]

原創新公司也可能提出FDA公民請願英语FDA citizen pedition,爭辯FDA不該接受學名藥廠的ANDA。 FDA公民請願屬於《美國憲法第一修正案》保障個人或組織向聯邦政府提出請願的權利。[56] 為了處理這種FDA公民請願的情況,FDA頒布法規,其中有規定,任何"利害關係人"都可以在任何時候請求FDA"發布、修改、或撤銷法規或命令",並制定出運作程序。 [57][58]

接受度编辑

醫生對於某些學名藥會抱持懷疑的態度。例如,華法林(商品名Coumadin)的治療窗口(指藥的劑量是在效能和毒性之間平衡的一個範圍,請參考治療指數)很窄,需要經常作血液檢查以確保患者沒有達到亞治療或中毒的水準。在加拿大安大略省進行的一項研究表明,使用華法林則是安全的,[59] 但許多醫生對患者服用學名藥會感到不安。[60] 在某些國家(例如澳大利亞)使用不止一個品牌的處方藥,除非消費者要求,否則醫生不會讓藥劑師使用與醫師所開立不同的品牌來取代。[61]

詐欺编辑

在1980年代後期,曾發生過與核准學名藥有關的一系列醜聞,讓公眾對學名藥的信心動搖。在某些情況下,有公司在測試中使用品牌藥而非自己的學名藥產品來作弊,以獲取生物等效性的數據,而國會所做的調查,發現FDA​​內部有腐敗的情況,員工接受賄賂以核准某些學名藥公司的申請,而延遲或拒絕別家公司的申請。[29][62][63][64]

2007年,北卡羅萊納州公共廣播電台英语WUNC (FM)的節目《人民藥房(The People's Pharmacy)》開始報導消費者投訴關於安非他酮(商品名Wellbutrin)的學名藥產生意想不到的效果。[65] 隨後,由梯瓦製藥所銷售,由Amneal Pharmaceuticals英语Amneal Pharmaceuticals所生產的300 mg緩釋片劑(extended-release tablets,請參考緩釋技術英语Modified-release dosage),由於FDA在2012年確定這種緩釋片劑不具生物等效性,而被撤出美國市場。[66][67]

截至2019年,學名藥,尤其是在美國以外所生產的,普遍存有品質上的問題。[68] FDA不經常(少於每年一次)對美國以外的生產場所作檢查。FDA通常對於檢查會作事前預告,這可能導致在檢查員抵達之前,受檢驗機構可把問題隱藏。少作或沒作事前通知的情況下所從事的檢查,已在印度和中國的多數學名藥生產基地,都發現有嚴重的問題。[68]

法律訴訟编辑

2011年6月23日,兩名婦女各自聲稱自己因使用甲氧氯普胺的學名藥後,發生嚴重的併發症,訴訟案件上訴到最高法院,但敗訴。在PLIVA,Inc.訴Mensing案中(PLIVE,Inc.為梯瓦旗下的藥廠,Mensing為患者),以5比4判藥廠勝訴,[69][70] 法院裁定,仿製藥公司不對原始品牌藥藥廠標籤上的信息或缺乏信息負責。[71][72][73]

印度编辑

印度政府於1960年代初開始鼓勵印度公司擴充製藥的能力,並於1970年通過《專利法》。[74] 《專利法》把食品和藥品的成分專利取消,但保留方法專利英语Method (patent),這些專利的期限被縮短到五至七年。隨之而來的是由於在印度缺乏專利保護,在印度和全球創造出一個利基市場,印度公司利用逆向工程開發出新的製程,生產低成本藥物,切入市場。[75] 印度國家醫學理事會英语National Medical Commission於2002年發布的道德守則,要求醫師僅開立國產學名藥的處方簽。[76] 印度是世界學名藥生產市場的領先國家,太阳制药是印度最大的製藥公司。在2017-18年度(4月至3月),印度學名藥公司出口金額達到173億美元。

目前學名藥物生產大國為印度,這些藥廠的特徵在於後發銷售,本地藥商仿傚西方大型藥廠的化學公式,一般都會在採用相同的化合物之外調整部分成分,除了讓貧困的地區民眾得到醫療,印度廠商所生產的大量藥物還銷往外國,產品在國際上有很多第三世界國家中採用。其中一大原因是印度1970年通過的專利法,不承認一切藥品與食品的配方申請專利,也不承認外國專利期[77],所以任何外國藥品研發者發現自己藥品在印度被仿製時幾乎不能在印度訴訟,一定敗訴。直到2005年後承受不住世界貿易組織中諸多國家的壓力才改寫專利法,承認對藥品專利有限保護,但能否勝訴還是極大取決於印度政府的自由判斷,曾有歐美大廠以此新法條在印度展開長達十多年的官司,最後依然敗訴。印度不保護藥物專利的作法好處是讓其短時間內成為了仿製藥大國,但缺點是本身也永遠不會有研發新藥的企業。

中國编辑

學名藥生產佔中國製藥產業的重要部分。西方觀察家表示,中國缺乏保護專利的行政措施。[78] 但是,在2001加入世界貿易組織之後,中國的專利制度因此得以加強。[79] 中國是世界上最大的原料藥出口國,中國提供的原料藥,佔全球消耗量的40% [80] ,而從印度和中國出口到美國的原料藥,佔美國進口量的75%到80%[80]。印度有70%的進口原料藥來自中國[80],而印度是世界學名藥生產市場的領先國家。[80]

產業编辑

截至2019年,傳統上在學名藥市場上佔主導地位的幾家公司包括梯瓦、邁蘭諾華旗下的Sandoz Pharmaceuticals、Amneal Pharmaceuticals、和Endo International Plc英语Endo International[81] 傳統學名藥的價格下降,新興公司如印度的太阳制药、Aurobindo Pharma Limited英语Aurobindo Pharma、和Dr. Reddy's Laboratories英语Dr. Reddy's Laboratories、以及加拿大的Apotex英语Apotex Inc.搶下市場佔有率,導致原有主導者改而專注在生物相似藥的研發。[81]

除印度,在埃及泰國巴西等國,均有具規模的仿牌藥制造業,以低成本制造藥物滿足國內需要,同時輸出海外[82]

另請參見编辑

參考文獻编辑

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