JAK激酶
JAK激酶（英語：Janus kinase，缩写JAK）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。它们最初被命名为"just another kinase"1和2（因为这只是基于PCR的筛选发现的大量激酶中的两个[1]）但最后发表为“Janus kinase”。“Janus”这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯，因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性，而另一个结构域调控第一个激酶的活性。
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JAK激酶家族 编辑
JAK激酶家族共有四个成员，分别是：
不表达JAK1的转基因小鼠对一些细胞因子比如干扰素伽玛在反应上有缺陷[2]。JAK1与JAK2涉及到II型干扰素（干扰素伽玛）信号传导，而JAK1和TYK2涉及I型干扰素的信号传导，不表达TYK2的小鼠会有自然殺手细胞的功能缺陷[3]。
JAK激酶的一般功能 编辑
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I型和II型细胞因子受体家族的许多成员并没有激酶催化活性，它们需要仰赖JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化并激活信号通路中的下游蛋白。该受体存在成对的肽链（如右图）因此呈现两个胞内信号转导结构域。JAK激酶结合到每个胞内结构域上富含脯氨酸且邻近细胞膜的box1/box2区域。当细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合后，通过构象变化使两个JAK激酶互相靠近，使其相互之间能够磷酸化对方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也发生构象改变，使之能够进一步磷酸化并激活称为STATs（Signal Transducer and Activator of Transcription信号转导及转录激活蛋白）的转录因子来实现细胞内的信号转导[4]。被激活的STATs离开受体并组成二聚体后，再转移到细胞核内对特定的基因进行转录调节。
使用JAK/STAT信号通路传递信号的配体分子有集落刺激因子、催乳素、生长激素以及许多细胞因子。
临床意义 编辑
JAK激酶抑制剂正在研发中，将用于银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等疾病的治疗。[5]
JAK激酶的结构 编辑
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JAK激酶的大小在120到140kD之间，包含七个已鉴定的同源区域，分别被称为JAK同源结构域1到7（JH1-7）。对于JAK的酶活来说，JH1结构域是重要区域，其包含了酪氨酸激酶的几种重要典型特征：如一些JAK发挥活性所必须的几个酪氨酸残基（如JAK1中的Y1038/Y1039、JAK2中的Y1007/Y1008、JAK3中的Y980/Y981、Tyk2中的Y1054/Y1055）。这两个酪氨酸残基被磷酸化后会导致JAK蛋白构象发生改变，使其更容易结合到底物之上。JH2是一个“假激酶结构域”，该结构域在结构上与酪氨酸激酶很相似且足够发挥正常激酶的活性，但实际上并没有酶活。可能涉及到调控JH1结构域的活性，比较像JH1在染色质上拷贝形成重复之后再发生突变形成的。JH3～JH4结构域与Src-同源-2结构域（SH2结构域）有着同源性。Jak类的氨基（NH2）端（JH4-JH7）被称为FERM结构域（FERM是带4.1蛋白、细胞绒毛蛋白、根蛋白及膜突蛋白的首字母缩写）；该结构域同时存在于黏着斑激酶（FAK）家族之中，且涉及JAK与细胞因子受体和/或其它激酶的结合[4]。
参考文献 编辑
- ^ Wilks. Two putative protein-tyrosine kinases identified by application of the polymerase chain reaction. PNAS. 1989, 86 (5): 1603–7. PMC 286746
. PMID 2466296. doi:10.1073/pnas.86.5.1603.
- ^ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD. Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses. Cell. 1998, 93 (3): 373–83. PMID 9590172. doi:10.1016/S0092-8674(00)81166-6.
- ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V. TYK2 is a key regulator of the surveillance of B lymphoid tumors. J. Clin. Invest. 2004, 114 (11): 1650–8. PMC 529282 . PMID 15578097. doi:10.1172/JCI200422315.
- ^ 4.0 4.1 Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002-02-20, 285 (1–2): 1–24. PMID 12039028. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0.
- ^ Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy: D. Golan et al. LWW. 2007
