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亨利反應

亨利反應（英語：Henry reaction）是有機合成中用以構建碳-碳鍵的人名反應，由硝基烷烴和醛或酮在鹼性條件下偶聯產生β-硝基醇[1][2][3]。 該反應於1895年由比利時化學家路易斯·亨利（Louis Henry，1834-1913）發現，是有機化學中常見的反應，可以在後續步驟中用於合成硝基烯烴、α-硝基酮、β-氨基醇等結構。Henry反應與羥醛反應相似，故而有時會被稱為硝基羥醛反應（nitroaldol reaction）[2][4]。

Henry反應
命名根據 Louis Henry
反應類型 偶聯反應
標識
有機化學網站對應網頁 henry-reaction
RSC序號 RXNO:0000086
Henry反應合成路線
Henry反應合成路線

機理 編輯

許多硝基烷烴的α-H呈弱酸性，pKa≈17 [5][6]，Henry反應起始於鹼進攻硝基烷烴的α-H形成氮酸酯結構。儘管在此共振結構中有碳負離子與硝基兩個親核中心，據悉[7]偶聯的關鍵步卻是由碳進攻羰基進行，產生的β-硝基醇鹽從鹼的共軛酸處質子化，最終得到β-硝基醇產物。Henry反應的每一步都是可逆的[2][3]。

 
反應機理

空間構型 編輯

Henry反應產物的立體選擇性由取代基的空間效應所影響，在如圖所示的非對映異構體的紐曼式中，產物的立體選擇性同時受R取代基的大小和硝基、羰基的極性取向[註 1]影響。通常認為在反應的過渡態時，底物R基團的空間效應越大，反應就越容易得到反式產物[3][8]。由於反應的可逆性和硝基取代碳易形成差向異構體的原因，Henry反應的產物通常是對映異構體與非對映異構體的混合物。

 
Henry反應的立體效應

1992年，柴崎正勝（日語：柴崎正勝）報告了使用柴崎催化劑（英語：Shibasaki catalyst）進行的對映選擇性硝基羥醛反應[9]，通過使用手性金屬催化劑，硝基和羰基與中心金屬配位結合，是誘導Henry反應得到對映或非對映選擇性產物的最常用方法之一，已知的可用金屬包括鋅、鈷、銅、鎂和鉻[10]。

 

特點 編輯

Henry反應僅需要使用催化量的鹼即可驅動反應進行，並且反應條件和鹼的類型非常寬泛，如離子性的鹼（如鹼金屬水化物、醇鹽、碳酸鹽和氟化物等）或有機鹼（如胍、酶、DBU、Verkade鹼（英語：Verkade base）等），此外使用不同的鹼與溶劑不會對反應過程產生大的影響[2]。

限制 編輯

Henry反應的主要缺點是，非常容易發生副反應。除去反應本身每一步都可逆的影響，產物β-硝基醇也容易脫水。對某些空間位阻大的底物，甚至可能發生鹼催化的自縮合Cannizzaro反應 [2]。

 
Henry反應的副反應

改進 編輯

Henry反應有許多改良方法，其中以調整反應條件 （高壓、無溶劑、非均相反應等）來提高化學及區域選擇性[2]、使用手性金屬催化劑以誘導對映或非對映選擇性[10]、氮雜環不對稱Hnery反應[11]（用於合成鄰二胺）為最多的改進方法。

應用 編輯

在1999年，Menzel及其同事開發了一條合成L-acosamine的路線，這是一類蒽環類藥物的糖類亞基化合物[12][13]。

 
Acosamine合成

Henry反應可以作為可控的羥醛反應，可用於不對稱合成對映選擇性的加成產物，例如苯甲醛和硝基甲烷在三氟甲磺酸鋅作為路易斯酸、DIPEA、N-甲基麻黃鹼（(+)-NME）作為手性配體的催化系統中反應[14]。下圖所示的是非對映選擇性Henry反應[15]：

 
非對映異構體Henry反應

在2005年，Barua及其同事柴崎正勝（日語：柴崎正勝）以不對稱Henry反應作為關鍵步，全合成了強效氨肽酶抑制劑(-)-Bestatin[註 2]，總體產率為26%[12][16]：

 
Bestatin全合成

在2006年，Hiemstra及其同事研究了奎寧衍生物催化的不對稱芳香醛-硝基甲烷Henry反應，通過使用特定的催化劑，能夠誘導產生對應的異構體[17]。

 
金雞納鹼衍生物不對稱催化Henry反應

在2006年，Purkarthofer等人發現從橡膠樹處得到的(S)-羥基腈裂合酶（英語：(S)-hydroxynitrile lyase）催化合成(S)- β-硝基醇的生物催化Henry反應[18]。隨後的2011年，Fuhshuku和Asano發現了擬南芥中的(R)-羥基腈裂合酶可以催化芳香醛和硝基甲烷合成(R)- β-硝基醇[19]。

備註 編輯

  1. ^ 總是最小化偶極矩的方向
  2. ^ 商品名為Ubenimex，烏苯美司

參考文獻 編輯

  1. ^ Henry, Louis. Formation synthétique d'alcools nitrés [Synthetic formation of nitrated alcohols]. Comptes rendus. 1895, 120: 1265–1268 [2022-01-04]. （原始內容存檔於2022-01-04）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Kurti, L.; Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Burlington, MA: Elsevier Academic Press. 2005: 202–203. ISBN 978-0-12-369483-6. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Noboro, Ono. The Nitro Group in Organic Synthesis. New York, NY: Wiley-VCH. 2001: 30–69. ISBN 978-0-471-31611-4. 
  4. ^ Wurtz, M.A. Sur un aldéhyde-alcool. Bull. Soc. Chim. Fr. 1872, 17: 436–442 [2022-01-04]. （原始內容存檔於2017-04-07）. 
  5. ^ Reich, Hans. Bordwell pKa table: "Nitroalkanes". University of Wisconsin Chemistry Department. [17 January 2016]. （原始內容存檔於2008-10-09）. 
  6. ^ Matthews, Walter; et al. Equilibrium acidities of carbon acids. VI. Establishment of an absolute scale of acidities in dimethyl sulfoxide solution. Journal of the American Chemical Society. 1975, 97 (24): 7006. doi:10.1021/ja00857a010. 
  7. ^ Bersohn, Malcolm. C versus O Alkylation in the Case of a Stable Cation. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83 (9): 2136–2138. doi:10.1021/ja01470a022. 
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  10. ^ 10.0 10.1 Seayad, J., List, B. Asymmetric organocatalysis. Org. Biomol. Chem. 2005, 3 (5): 719–724. PMID 15731852. doi:10.1039/b415217b. 
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  14. ^ Palomo, Claudio; Oiarbide, Mikel; Laso, Antonio. Enantioselective Henry Reactions under Dual Lewis Acid/Amine Catalysis Using Chiral Amino Alcohol Ligands. Angewandte Chemie. 2005, 44 (25): 3881–3884. PMID 15892142. doi:10.1002/anie.200463075. 
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  18. ^ Purkarthofer, T., Gruber, K., Gruber-Khadjawi, M., Waich, K., Skranc, W., Mink, D. and Griengl, H. A Biocatalytic Henry Reaction—The Hydroxynitrile Lyase from Hevea brasiliensis Also Catalyzes Nitroaldol Reactions.. Angewandte Chemie. 2006, 45 (21): 3454–3456. PMID 16634109. doi:10.1002/anie.200504230. 
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