性通敏，喜豪辯。自《周易》、《道德》、《陰符》家言，以及天文、地理、音律、技擊等無不通曉，尤精於醫。初以諸生貢太學。後棄去，往來吳淞、震澤，專以醫活人。乾隆二十五年（1760年）大学士蒋溥患病，乾隆帝命徐大椿入京醫治，大椿直言蒋之病已不可治。
乾隆三十六年（1771年），奉詔回京，當時大椿已重病在身，由其子徐爔陪同，勉强支撑到京城。第三天，自拟对联：“满山芳草仙人药，一径清风处士坟”。当夜病逝。大椿著書頗多，有《蘭台軌方》、《醫舉源流》、《論傷寒類方》等，都為醫學之籍。他的歌曲有《洄溪道情》三十余首。