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肠球菌

肠球菌科的一属细菌
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肠球菌属（学名：Enterococcus），革兰氏阳性球菌。经常以成对（双球菌）或短链方式存在，故从形态上与链球菌属很难区分[1]。在人类肠道里有两种常见的偏利共生肠球菌：粪肠球菌（Enterococcus faecalis）约占90-95%和屎肠球菌（Enterococcus faecium）约占5-10%。其他人体中较少见的菌群还有E. casseliflavus、E. gallinarum和E. raffinosus[1]。肠球菌因为能生成抵抗药物的物质，使它们不容易被抗生素杀死，且容易散播抗药性并可在恶劣环境中生存，故近年来已成为临床感染的重要致病菌之一[2][3][4][5][6][7]。尤其是E. faecium经常对氨苄青霉素（ampicillin）及万古霉素（vancomycin）具有抗药性，是所有肠球菌感染症中最难治疗的。

肠球菌属
感染肺部组织的肠球菌
科学分类 编辑
域： 细菌域 Bacteria
界： 细菌界 Bacteria
门： 厚壁菌门 Firmicutes
纲： 芽孢杆菌纲 Bacilli
目： 乳杆菌目 Lactobacillales
科： 肠球菌科 Enterococcaceae
属： 肠球菌属 Enterococcus
(Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
模式种
粪肠球菌
Enterococcus faecalis
(Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
种

见正文

分类 编辑

肠球菌是一种移生在肠道的革兰氏阳性菌，故名肠球菌。在19世纪末发现，早期归为链球菌属。1930年代中期，依兰斯菲尔德血清分型（Lancefield classification），肠球菌被归类为D群链球菌（Group D Streptococcus），但是与非肠球菌的D群链球菌，如Streptococcus bovis， 在生化特性上有相当大的差异。直到1984年，基因体DNA分析指出肠球菌和链球菌的不同，而将肠球菌独立成为一属。[8]

肠球菌属目前含40个种，临床常见的包括：[9]

生理学 编辑

肠球菌在显微镜下典型的排列为成对或短链状，很难与肺炎链球菌区别。肠球菌是兼性厌氧菌，可在有氧和无氧的环境中生长[12]。 虽然肠球菌不能形成孢子，但他们对于生长环境却有很高的耐受性，例如可在下列环境中生长：温度10-45℃、酸碱度pH 4.5-10.0、高盐浓度6.5%NaCl或40%胆汁[13]。最适宜生长温度为35℃，24小时培养可以形成白色菌落。

病理学 编辑

肠球菌在临床上引起的重要感染包括泌尿道感染、菌血症、心内膜炎、憩室炎和脑膜炎等[13][14] 。敏感性菌株的感染可用氨苄青霉素（ampicillin）、青霉素（penicillin）和万古霉素（vancomycin）治疗[15]。 泌尿道感染则可用呋喃妥因（nitrofurantoin）进行特异性治疗，即使在万古霉素抗药性的情况下[16]。

从医学观点来看，肠球菌的一个重要特性是具有高度的先天抗药性。一些肠球菌对β-内酰胺类抗生素（β-lactam，如青霉素、头孢菌素（cephalosporin）、碳青霉烯（carbapenem）及许多氨基糖苷类抗生素（aminoglycoside）具有抗药性[14]。尤其是过去20多年来，抗万古霉素肠球菌（Vancomycin-Resistant Enterococcus，VRE）在院内感染患者逐渐被检出，尤其是在美国[13]。抗万古霉素肠球菌可用奎奴普丁/达福普丁（quinupristin/dalfopristin）来治疗，约有70％的患者会达到治疗效果[17]，若与去氧羟四环素（doxycycline）合并治疗，可降低抗药性发生的机会。老虎霉素类抗生素（tigecycline）也已证明能用来治疗肠球菌感染[18]。

2008年的一研究分析了欧洲各国（北欧、英国、爱尔兰、法国、中欧、南欧、东欧、荷兰）抗万古霉素肠球菌的发生与流行，并对临床上预防抗万古霉素肠球菌的方式提出建议。此篇文献认为，E. faecium的氨苄青霉素（ampicillin）抗药性可做为抗万古霉素肠球菌风险一个很好的筛检方法；对于分析E. faecium的基因差异（如esp基因、pruK基因）则属次要的方式，因为这些基因学的特征并非在所有抗氨苄青霉素（ampicillin）的E. faecium皆有一致的表现。也就是说，若没有检测出这些基因变异，并不能证明E. faecium菌株不会有扩散或导致疾病的风险[19]。世界卫生组织（WHO）在2017年初将抗万古霉素肠球菌列为“高度威胁”的致病菌[20]。

肠球菌性脑膜炎是神经外科上罕见的并发症。它一般需要透过静脉或鞘内万古霉素来进行治疗，但是治疗效果仍有争议[21]。新的流行病学证据显示，肠球菌亦是慢性细菌性摄护腺炎的主要感染因子，肠球菌会在摄护腺中形成生物膜，使其难以治疗。

除了抗药性，肠球菌也会生成许多毒性因子，毒性因子是作用于人体且会引发许多病灶，甚至造成严重疾病的物质；这些因子皆增加了肠球菌对人体的致病力[22][23][24]。

美国国家院内感染监视系统（NNIS）所建置的国家健康照护安全网路（NHSN）[25]统计发现，肠球菌是院内感染的第二大病原菌[26]，且位居医疗照护相关血液感染比例的第三位[27]，显示肠球菌抗药性所隐藏的致病风险。

Enterococcus
分类和外部资源
ICD-11XN1F7
ICD-9-CM041.04
[编辑此条目的维基数据]

食品应用 编辑

作为益生菌食用 编辑

肠球菌是人类和许多动物的一种肠道共生菌，粪肠球菌和屎肠球菌是最常见的菌种，这两种肠球菌已有许多研究证明其促进人体和动物（猪、家禽等）健康的功效，因此在保健食品的应用上普遍被作为益生菌使用[28][29][30][31][32][33]。在肠道中，肠球菌会抢夺病原菌的生存空间，这时即使不小心吃入了病原菌，这些病原菌也没办法留在肠道中，大幅降低了它们的致病力。此外，肠球菌具有抵抗消化液的能力，作为益生菌食用时，因不容易被消化液分解，所以能有更多的菌量到达肠道，使其更容易发挥改善肠道健康的作用；因为这些特性，所以肠球菌是常见的益生菌选择之一[34]。

早在1980年代，肠球菌就被使用来治疗细菌性腹泻[35][36][37]，当时被认为是药物治疗以外的另一种选择，主要因为肠球菌在肠道内生长快速，并可抑制其它致病菌，例如大肠杆菌的生长，因此能减缓腹泻的症状。除了细菌性腹泻，肠球菌也被证实能用来预防药物型腹泻[38][39]；当服用抗生素时，肠道的菌群会因此失衡，一些致病菌就会趁机繁殖，进而造成腹泻等症状，肠球菌可避免服用抗生素时的不良反应发生。所以将具有抗药性的肠球菌作为药品，连同抗生素一同使用，达到治疗效果的同时，也可以避免副作用的发生[40]。

中华民国食品药物管理署于2017年10月19日公告：预告订定“粪肠球菌(Enterococcus faecalis)及屎肠球菌(Enterococcus faecium)不得作为食品原料使用”草案，预定2018年7月实施。因肠球菌菌株变异性大，若要作为食品原料使用，业者必须要提出数据证实安全无虞，经个案审议才有机会使用。届时规定若正式施行后，经查获食品使用的原料不符规定者，将可依法开罚[41]。

食用的健康风险 编辑

1998年美国一项研究发现，肠球菌在肠道聚集生长的过程会产生相当可观的自由基，这些自由基很可能导致肠黏膜细胞不正常增生，进而引发大癌直肠癌的风险[42]。

肠球菌具有很强的抗药性散播能力[43][44][45]，造成原本可以被杀死的细菌变成杀不死，因此不被认为是一般公认安全（Generally Recognized as Safe，GRAS）的菌种[46][47]，作为益生菌使用仍有安全上的问题，特别是在细菌感染、免疫力低下的患者和老年人身上[46][48][49]。除了抗药性的散播能力，肠球菌也可能散播毒性因子[48][49][50][51][52]，增加了肠球菌在食品应用上的疑虑，故肠球菌作为益生菌原料的安全性必须审慎评估。

肠球菌因抗药因子和毒性因子的高度散播能力，使肠球菌容易获得或传递这些对健康有风险的因子，最后衍生出药物杀不死的病菌，造成了治疗上的困难，显示肠球菌对人体健康的潜在危害[44][47][50][51][52]。因此，考虑到肠球菌感染在人类流行病学上的进展，以及肠球菌对人体健康可能具有的风险， 世界卫生组织（WHO）在2002年提出报告不建议肠球菌作为益生菌提供给人类使用[53]，2007年欧洲食品安全局（EFSA）也认为肠球菌并非属于合格认定安全（Qualified Presumption of Safety，QPS）的菌种[54][55]，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）的乳制品指导方针草案[56]也不建议将肠球菌作为益生菌使用。中国[57][58] 、加拿大[59][60]等国也禁止或不建议肠球菌作为益生菌成分。根据许多研究结果及主要国家的安全评估，肠球菌作为益生菌对人体健康的不良影响无法完全排除，因此禁止或有条件的使用是有其必要性的。

肠球菌专家、美国哈佛大学医学院的Michael S. Gilmore博士团队在其所撰写的《Enterococci》一书中，除了提及美国FDA与欧洲食品安全局不建议使用肠球菌作为益生菌给人类食用之外，更写到肠球菌必须确定无毒性因子以及必须以活体试验（in vivo）证明不具有基因水平转移的能力（会导致抗药性的散播）才可以作为益生菌食用；然而，到2014年为止，科学界并没有发现不具基因转移能力的肠球菌菌株[43]。有研究显示一些从食物分离出来的肠球菌可能藏有毒性因子，但毒性的显现却并非由特定的毒性因子所掌控，而是由更复杂的过程所导致。[44]。因此，肠球菌作为益生菌使用仍有相当大的争议，想借由食用这类益生菌来促进健康的同时，也不应忽视肠球菌对人体健康的不良影响。

药品应用 编辑

目前肠球菌应用于医药级的药用益生菌（pharmaceutical probiotics）主要在欧洲与亚洲部分国家通过上市。市面上以屎肠球菌（E. faecium）作为药用益生菌的安全菌株，主要源自于瑞士原料药厂Cerbios-Pharma SA所研发的Enterococcus faecium SF68®（cernelle 68）菌株。德国、台湾与日本的药厂则多半以粪肠球菌（E. faecalis）研发安全菌株制成药用的益生菌。

屎肠球菌（E. faecium） 编辑

瑞士Cerbios-Pharma SA药厂获得cGMP制程认证，专精于研发与生产医药等级的益生菌，主要销往欧盟各国、美国、日本、韩国等生技市场。在肠球菌的部分，研发Enterococcus faecium SF68®活性屎肠球菌，并通过双盲临床药物测试，用来预防与治疗肠道相关的病症[61]。

法国Sanofi药厂的Bioflorin®[62]、巴基斯坦RG Pharmacutica药厂的Newflora®[63][64]与韩国东丘（DongKoo）药厂的Ventrux[65]、Bio-Balance[66]都是使用瑞士Cerbios-Pharma SA药厂的SF68®菌株。台湾有厂商输入韩国东丘药厂的卫乐舒散（卫署药输字第021237号），卫乐舒药品仿单上为SF68®菌株[67]，然而卫福部食药署的许可证内容却标示菌种为粪肠球菌（S. faecalis）[68]，此出入仍有待查证当中。

粪肠球菌（E. faecalis） 编辑

德国SymbioPharm GmbH药厂研发E. faecalis DSM 16440菌株[69]，开发Symbioflor® 1[70]与Pro-Symbioflor®[71]等药用益生菌，除了可改善肠胃不适的症状，也可强化免疫系统，缓解呼吸道发炎，例如鼻窦炎与支气管炎的症状。

台湾制造生产含有肠球菌的药品有百赐益锭Bio-Three Tablets [72]及"大丰"固儿美颗粒Goodmin Granules "T.F."[73]，主要用于整肠与治疗消化不良等肠道不适症状[74]。

武田制药的新ビオフェルミンS（欣表飞鸣）[75]也含有粪肠球菌，具有调整消化及整肠的功效。

抗性肠球菌药品 编辑

武田制药的ビオフェルミンR（表飞鸣，菌株129 BIO 3B-R）[76][77]成分含有耐性的粪肠球菌（E. faecalis），用于改善投与抗生素、化学疗法制剂时，肠内菌丛异常所引起的症状，提高对害菌的杀菌效果，进而减少抗生素的使用量，以防止副作用产生。

抗性药品的抗药性并不会转移至人体其他菌丛。ビオフェルミンR即特别强调其抗药性并非由质粒（plasmid）表现，而是由染色体进行混合培养的结果，因此抗药性不会转移至肠道的大肠杆菌及肠球菌等正常菌丛当中。由于其不会导致治疗使用的抗生素失去活性，因此即使抗菌剂存在也会增殖，经由产生乳酸，可改善肠内菌丛的异常，发挥整肠的作用。

作为饲料添加物 编辑

目前欧洲食品安全局规定肠球菌E. faecium使用在动物饲料，须通过相关的安全评估，包括了不得检出三种毒性因子和DNA标记：IS16、Esp、hyl-like，以及氨苄青霉素（ampicillin）的最低抑菌浓度（MIC）不得超过2 mg/L，若不符合上述的检验标准，则认定为不安全，此肠球菌不可使用于饲料添加物当中[78]。

水质标准评估 编辑

水质中的肠球菌标准非常严格，例如在夏威夷州和美国的大部分地区，其海滩周围的水域是每100毫升水中，五个星期的平均值不得超过35菌落形成单位（CFU）的肠球菌，否则该地区可能会发布警告，要求民众远离海滩[79]。2004年，肠球菌更取代了粪大肠菌群和大肠杆菌，成为新的美国联邦公共盐水和淡水海域水质标准[80]。

中华民国的海滩水质也是参考香港及美国，主要以甲类海域之海洋环境品质标准—大肠杆菌群之菌落数在1000 CFU/100mL以下（以下简称“符合甲类”）为判定依据。符合甲类者，再以肠球菌群区分为“优良”或“普通”。当大肠杆菌群 ≦ 1000 CFU/100mL，且肠球菌群 ≦ 50 CFU/100mL，水质标准为“优良”。当大肠杆菌群 ≦1000 CFU/100mL，但肠球菌群＞50 CFU/100mL，水质标准为“普通”。若大肠杆菌群＞1000 CFU/100mL，则“不宜亲水活动” [81]。

实验室检验 编辑

肠球菌通常会在羊血琼脂（sheep's blood agar）上呈现γ-溶血反应[14]。

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