胱天蛋白酶11
鼠類胱天蛋白酶11（英語：Caspase 11）及其人類同源物胱天蛋白酶4和5是哺乳動物細胞內受體蛋白酶，在先天免疫反應過程中由TLR4和TLR3信號傳導激活。胱天蛋白酶11也被稱為非經典炎症小體，由TLR3/TLR4-TRIF信號傳導激活，並直接結合胞質溶膠脂多糖（LPS），這是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要結構元素。已知通過LPS激活胱天蛋白酶11會導致其他胱天蛋白酶的激活，從而導致敗血性休克、細胞焦亡，甚至是機體死亡。[1]
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| EC編號 | 3.4.22.64 | ||||||
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| PDB | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||
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歷史
編輯LPS是一種已知的先天免疫反應激活劑。細胞外的LPS會與細胞表面受體TLR4產生特異性結合。它們的結合隨後引起MyD88和TRIF信號通路的啟動，導致促炎分子和細胞因子的表達。由於對 LPS 的免疫反應過度活躍，這些炎症介質會導致宿主中毒性休克和敗血症。[2]直到最近，TLR4被認為是LPS的唯一受體。
然而，2013年的研究表明，用TLR3配體聚肌胞苷酸治療的TLR4基因剔除小鼠仍然死於LPS治療引起的中毒性休克。相反，還發現經聚肌胞苷酸處理的TLR4和胱天蛋白酶11雙剔除小鼠不會因LPS而發生中毒性休克。這些結果表明TLR4不是唯一的LPS受體，胱天蛋白酶11也會對LPS的存在做出反應。胱天蛋白酶11隨後被證明是一種胞質蛋白，僅對細胞內胞質LPS做出反應。[3]
儘管人們認為胱天蛋白酶11僅由TLR4激活，但這些實驗表明它實際上是由TLR4和TLR3刺激介導的TRIF信號激活的。因此，即使在沒有TLR4的情況下，只要提供替代的TRIF依賴性信號（例如，通過TLR3），胱天蛋白酶11也可以介導宿主LPS感應。
機制
編輯TRIF激活對於胱天蛋白酶11前體（活性胱天蛋白酶11的非活性前體）表達的上調和胱天蛋白酶11介導的細胞焦亡是必要的。[4]一旦表達，胱天蛋白酶11隻能結合胞質內LPS，而不能對細胞外LPS做出反應。胱天蛋白酶11隻能識別LPS的六酰化和五酰化形式。[3]LPS通過革蘭氏陰性細菌的液泡胞內感染進入細胞膜。這些細菌激活IFN誘導的鳥苷酸結合蛋白，該蛋白被認為通過促進液泡裂解和細菌及其產生的LPS釋放到細胞質中來介導胱天蛋白酶11的激活。[5][6]
令人驚訝的是，最近的研究表明，LPS激活胱天蛋白酶11並非通過受體/支架介質，而是通過直接與胱天蛋白酶11的CARD結構域結合來激活它。[1]這種機制與經典炎症小體的機制相反，在經典炎症小體中，細菌配體通過上游感應蛋白激活胱天蛋白酶1，這就是胱天蛋白酶11通常被稱為非經典炎症小體的原因。通過直接結合LPS激活胱天蛋白酶11代表了一種新穎且前所未有的胱天蛋白酶激活機制。[1]
胱天蛋白酶11的激活會導致細胞焦亡，這是一種溶解性細胞死亡形式，會從胞質溶膠中釋放ATP、HMGB1和白細胞介素1α等炎症分子。通常還會產生炎症細胞因子，例如白細胞介素1β和白細胞介素-18。胱天蛋白酶11下游的白細胞介素1β的產生需要另一種經典炎症小體，稱為NLRP3炎症小體，它可以激活胱天蛋白酶1。[7]目前尚不清楚將胱天蛋白酶11與NLRP3聯繫起來的機制。
焦亡被認為是一種通過將感染焦亡細胞的胞質細菌暴露於細胞外免疫防禦（包括中性粒細胞等其他免疫細胞）來提供免疫防禦的機制。雖然胱天蛋白酶11介導的細胞焦亡可以防禦病原體，但它也被證明會對宿主造成損害。[4]
胱天蛋白酶11的CARD結構域已被證明與AIP-1和絲切蛋白結合以促進肌動蛋白解聚。[8]此外，與吞噬體周圍的肌動蛋白細胞骨架的結合有助於溶酶體的酸化。[9]
化學反應
編輯胱天蛋白酶11（EC 3.4.22.64，CASP-11）是一種蛋白酶，其首選的裂解序列為(Ile/Leu/Val/Phe)-Gly-His-Asp，對於P1位置嚴格要求有Asp。[10]
醫學相關性
編輯胱天蛋白酶11似乎可以針對進入或接近宿主細胞胞質的細菌提供免疫防禦。胱天蛋白酶11已被證明可被類鼻疽伯克氏菌激活，這是一種在東南亞土壤中發現的革蘭氏陰性細菌，可導致嚴重的類鼻疽。[3]胱天蛋白酶11已在體外被證明可被弗氏志賀氏菌感染激活，而志賀氏菌感染的豚鼠模型已被證明可激活胱天蛋白酶11的人類同源物胱天蛋白酶4。[3]對於通常不進入宿主細胞質的細菌，如果革蘭氏陰性細菌異常地逃離液泡並進入細胞質，則胱天蛋白酶11會以延遲動力學激活。[11]
已經證明胱天蛋白酶11在膿毒症的小鼠模型中會導致致命結果。[12]如果太多宿主細胞由於釋放的細胞質內容物過度刺激免疫系統或宿主細胞耗竭而發生焦亡，則可能發生中毒性休克和敗血症。[7]儘管HMGB1釋放被認為發揮了一定作用，但細胞焦亡導致感染性休克和死亡的機制尚不清楚。[7]
參考文獻
編輯- ^ 1.0 1.1 1.2 Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F. Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS. Nature. October 2014, 514 (7521): 187–92. Bibcode:2014Natur.514..187S. PMID 25119034. S2CID 4459091. doi:10.1038/nature13683.
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