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布南色林

化合物

布南色林（Blonanserin），商品名洛珊（Lonasen），[2]是新型非典型抗精神病藥物（2008年1月獲得PMDA批准），[3]用於治療精神分裂症。[4]與許多其他抗精神病藥物相比，布南色林具有更好的耐受性，少有錐體外症候群之症狀、過度鎮靜與低血壓等副作用。[5]與許多第二代非典型抗精神病藥相比，在治療精神分裂症陰性症狀方面的療效明顯優於氟哌啶醇等第一代典型抗精神病藥。[6]

布南色林
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）洛珊（Lonasen）
給藥途徑口服
ATC碼
  • 未分配
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度55%[1]
藥物代謝CYP3A4[1]
生物半衰期12小時[1]
排泄途徑59%（尿液），30%（糞便）[1]
識別資訊
  • 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine
CAS號132810-10-7
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.211.656 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C23H30FN3
摩爾質量367.51 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • Fc1ccc(cc1)c2cc(nc3c2CCCCCC3)N4CCN(CC)CC4

醫療用途

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在日本與韓國，布南色林被用於治療精神分裂症。但在美國並沒有被採用於治療。[7]

不良反應

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同於其他許多非典型抗精神病藥物，布南色林會引發心血管代謝風險。雖然布南色林的副作用，如體重增加、膽固醇與三酸甘油酯指數、血糖指數和其他血脂指數之變化，與其他非典型抗精神病藥物並無太大區別。但布南色林的副作用較輕，尤其是在體重增加較少的方面。[6]布南色林或可引發錐體外症候群， 以靜坐不能和帕金森綜合症常見。[8]

藥理學

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布南色林是5-HT2A受體（Ki=0.812 nM）和多巴胺D2受體（Ki=0.142 nM）的混合拮抗劑，對腎上腺素α1受體（Ki=26.7 nM）也有一定的拮抗作用。[9][10]對多巴胺D3受體有明顯的親和力（Ki=0.494 nM），[11]但對許多其他位點缺乏顯著的親和力，如5-HT1A、5-HT3、D1、腎上腺素α2、β-腎上腺素、組胺H1、蕈毒鹼M1與單胺轉運蛋白，[10]對Sigma受體的親和力較低（IC50=286 nM）。[10]

對5-HT6受體具有較高的親和力，[9][12]或許也是其最近在治療精神分裂症認知症狀方面取得較好成效的原因。其之療效部分歸功於其化學結構，與其他非典型抗精神病藥物的化學結構不同，是為環辛吡啶骨架的化合物。[13]具體而言，在其獨特的八分子環上添加羥基後，該化合物的（R）立體異構體對指定靶標的親和力增強。[14]

受體 Ki [nM]（Blonanserin）* [9] Ki [nM]（N-deethylblonanserin）* [4]
D1 1070 1020
D2 0.142 1.38
D3 0.494 0.23
D4 150 -
D5 2600 -
5-HT1A 804 -
5-HT2A 0.812 1.28
5-HT2C 26.4 4.50
5-HT6 11.7 5.03
5-HT7 183 -
α1 26.7 (Rat brain) 206 (Rat receptor)
α2 530 (Rat cloned) -
M1 100 -
H1 765 -

*除非另加說明，否則以下默認是為對人類受體之結果

於多巴胺D3受體上的作用

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布南色林對多巴胺D3受體的作用圖示，逆轉了對PKA的活性（同時也受來自多巴胺D1和NMDA活性調節）的抑制，從而增強了GABA誘導的Cl-電流。插圖顯示了多巴胺D3受體上不間斷的多巴胺活性。本圖製作受啟發於Hida et al. (2014) 和 Yokota 等人(2002)[11][15]

布南色林對多巴胺D3受體起拮抗作用，可增強蛋白激酶A（PKA）的磷酸化水平，抵消多巴胺D1或NMDA受體活性的降低，從而增強GABA誘導的Cl-電流。[11][15]奧氮平似乎影響PKA的活性。[11][16]許多抗精神病藥物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮和奧氮平，主要拮抗5-HT2A和多巴胺D2受體，然而對多巴胺D2或3受體作用未知。[11][13]

藥代動力學

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對於BMI於19–24 kg/m2之間、體重大於或等於50 kg的成年男性，口服劑量為4 mg，一天兩次或8 mg，一天一次。[17]藥物的吸收採用兩室模式，兩室即中心室和外周室，吸收和消除均為一階式。[18]半衰期取決於劑量。單劑量4 mg的半衰期為7.7 ± 4.63小時，單劑量8 mg的半衰期為11.9 ± 4.3小時。[17]半衰期隨劑量增而增，或因為於較低單劑量下，有更多的單個時間點濃度低於定量所需的下限。[17]

布南色林不是帶電化合物，化學極性很小，表面積為19.7 Å。[19]通常認為一種能通過血腦屏障的化合物的極性表面積必須小於90 Å，或為布南色林滲透性好只因，腦漿/血漿比值（brain/ plasma ratio）高達3.88便為一證。[20]

由於布南色林具有良好的滲透性，因而其在中樞神經系統中的分佈容積大於外周（中樞容積=9500 L，外周容積=8650 L），但在中樞區吸收較慢。[18]也不符合里賓斯基五規則中的標準。[19]

食物攝入量的影響

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食物的攝入會減緩布南色林的吸收速率，並增加外周生物利用度，而非中樞生物利用度。[18]服單次空腹劑量是安全的，進食量對其的影響與否，或是布南色林與腸道中細胞色素P450 3A4的相互作用所致。[17]

另見

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參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 Wen YG, Shang DW, Xie HZ, Wang XP, Ni XJ, Zhang M, et al. Population pharmacokinetics of blonanserin in Chinese healthy volunteers and the effect of the food intake. Human Psychopharmacology. March 2013, 28 (2): 134–141. PMID 23417765. S2CID 12623938. doi:10.1002/hup.2290. 
  2. ^ 每天贴一片，治疗精神分裂症！全球**透皮贴片抗精神病药物Lonasen Tape(布南色林)上市 - 投资专区 - 生物谷. news.bioon.com. [2023-10-04]. （原始內容存檔於2023-10-06）. 
  3. ^ FY2007 List of Approved Products: New Drugs (PDF). Tokyo, Japan: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. [2013-08-16]. （原始內容 (PDF)存檔於2013-01-19）. 
  4. ^ 4.0 4.1 Deeks ED, Keating GM. Blonanserin: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs. January 2010, 24 (1): 65–84. PMID 20030420. doi:10.2165/11202620-000000000-00000. 
  5. ^ Heading CE. AD-5423 Dainippon Pharmaceutical Co Ltd. IDrugs. November 1998, 1 (7): 813–817. PMID 18465651. 
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  8. ^ 精神分裂症防治指南. : p.80. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 Tenjin T, Miyamoto S, Ninomiya Y, Kitajima R, Ogino S, Miyake N, Yamaguchi N. Profile of blonanserin for the treatment of schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2013, 9: 587–594. PMC 3677929  . PMID 23766647. doi:10.2147/NDT.S34433  . 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 Oka M, Noda Y, Ochi Y, Furukawa K, Une T, Kurumiya S, et al. Pharmacological profile of AD-5423, a novel antipsychotic with both potent dopamine-D2 and serotonin-S2 antagonist properties. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. January 1993, 264 (1): 158–165. PMID 8093723. 
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  14. ^ Ochi T, Sakamoto M, Minamida A, Suzuki K, Ueda T, Une T, et al. Syntheses and properties of the major hydroxy metabolites in humans of blonanserin AD-5423, a novel antipsychotic agent. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. February 2005, 15 (4): 1055–1059. PMID 15686911. doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.028. 
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  20. ^ Tateno A, Arakawa R, Okumura M, Fukuta H, Honjo K, Ishihara K, et al. Striatal and extrastriatal dopamine D2 receptor occupancy by a novel antipsychotic, blonanserin: a PET study with [11C]raclopride and [11C]FLB 457 in schizophrenia. Journal of Clinical Psychopharmacology. April 2013, 33 (2): 162–169. PMID 23422369. S2CID 33775568. doi:10.1097/jcp.0b013e3182825bce. 
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