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尼达尼布

化合物

尼达尼布（英语：Nintedanib）为一种新一代治疗癌病及特发性肺纤维化的口服药物，是一种三重血管激酶抑制剂，可同时针对抑制三个导致血管更生与肿瘤增长的主要受体，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)与纤维母细胞生长因子受体 (FGFR)。[1]

尼达尼布
Nintedanib
Nintedanib
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Vargatef, Ofev
其他名称BIBF 1120
AHFS/Drugs.com消费者药物信息
给药途径Oral and intravenous
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
  • Methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
CAS号656247-17-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.237.441 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C31H33N5O4
摩尔质量539.6248 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CN1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C2=CC=C(C=C2)N/C(=C\3/C4=C(C=C(C=C4)C(=O)OC)NC3=O)/C5=CC=CC=C5
  • InChI=1S/C31H33N5O4/c1-34-15-17-36(18-16-34)20-27(37)35(2)24-12-10-23(11-13-24)32-29(21-7-5-4-6-8-21)28-25-14-9-22(31(39)40-3)19-26(25)33-30(28)38/h4-14,19,32H,15-18,20H2,1-3H3,(H,33,38)/b29-28-
  • Key:XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N

审批和使用

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在肿瘤学范畴，“尼达尼布 ”于 2014 年 11 月获欧洲议会获批准上市，可联合欧洲紫杉醇 (docetaxel)应用于一线化疗后，治疗出现局部晚期、变种或局部复发的非小细胞肺癌(NSCLC)中的肺腺癌成年患者，是新一代抗癌标靶药中具三重能力同时针对抑制三个主要癌细胞受体。“尼达尼布 ”会以 Vargatef 的商名于欧盟成员国作抗癌药物上市，而其他欧盟以外地区的上市申请正被多国的卫生部门审核中，相信很快会于其他国家及地区上市。

在治疗特发性肺纤维化方面，“尼达尼布”可减慢特发性肺纤维化的恶化速度，其疗效突破医学界的传统局限。[2][3]

美国食物及药品管理局(FDA)早前已颁布优先检讨与突破性治疗(Breakthrough Thearpy)法审程序，以加快批核“尼达尼布”的申请，希望能尽快帮助有需要的患者。于 2014 年 10 月，美国食物及药品管理局(FDA)批准“尼达尼布”用于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。在欧洲，“尼达尼布”亦被欧洲药物管理局确认获得特快审批，并于 2015 年 1 月被批准于欧盟地区以 Ofev 的商品名作为治疗特发性肺纤维化的药物上市销售。

作用机制–治疗癌病

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血管更生是身体正常生长与发展中一个很重要的过程[4]，于重要功能如胎儿发展、伤口痊合与运送血液往受破坏的组织时均不可或缺。然而，此功能亦助长肿瘤生长并扩散至其他的器官[5]，当肿瘤生长扩大至某个体积后，便需要有新的微血管运送氧气和养分来助其生长。

越来越多的科学证据显示，有三种受体在形成和维持新血管(血管更生)功能中发挥重要的作用，故只要阻塞这些受体的运作，便可抑制血管更生和肿瘤的增长。[6]

“尼达尼布 ”运用抗血管更生策略，阻挠血管更生所需的讯息管道，以影响肿瘤的增长与扩散。故此，“尼达尼布 ”有异于其他已被批准用作针对血管更生的疗法。“尼达尼布 ”的分子结构小，可针对性阻扰下列被认定与血管更生和肿瘤增长的三个受体[7]:

  • VEGF 结合并激活血管内皮生长因子受体（VEGFR），促进血管内皮细胞生长、分裂,并阻止血管细胞凋亡与迁移。[8]
  • PDGF 结合并激活血小板源性生长因子受体（ PDGFR），控制细胞的迁移与结合，从而支撑与稳定血管管壁。[9]
  • FGF 结合并激活纤维母细胞生长因子受体（FGFR ），发放讯息和促进细胞迁移与结合，因此对新生血管的发展与稳定功能担当重要的角色。[10]

“尼达尼布 ”可抑制 VEGFR 与 FGFR 受体，被认定对肿瘤内血管增长有一定的影响。再且，“尼达尼布 ”抑制 FGFR 与 PDGFR 受体亦有可阻碍血管的成熟与维护等功能，从而抑制肿瘤生长与扩散。[11][12]

作用机制–治疗特发性肺纤维化

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“尼达尼布”针对导致肺纤维化病理机制的生长因子受体，尤其是血小板衍生长因子受体(PDGFR)、 纤维母细胞生长因子受体(FGFR)与血管内皮生长因子受体(VEGFR)，透过阻隔促进纤维化过程的讯号传递以减缓肺部功能衰退，从而减慢特发性肺纤维化的恶化速度。[2][13][14]

主要研究发展

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治疗肺癌的研究 LUME-Lung 1[15]

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研究简介

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LUME-Lung 1 为一个随机、双盲的第三期临床研究，对患有局部性晚期/变种非小细胞肺癌并已经过第一线疗法的患者，分组比较使用“尼达尼布 ”搭配欧洲紫杉醇或接受安慰剂搭配欧洲紫杉醇患者组的疗效。

LUNE-Lung 1 第三期临床研究结果显示，经过第一线化疗的晚期肺腺癌患者接受“尼达尼布 ” 搭配欧洲紫杉醇疗法，整体平均存活期超过一年(12.6 个月)，而接受安慰剂搭配欧洲紫杉醇的患者平均只存活 10.3 个月。

研究主要结果

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  • “尼达尼布 ”搭配欧洲紫杉醇的治疗成效合乎研究的主要终点目标 (PFS:从治疗后开始观察直到病人疾病恶化的时间)，此治疗被证实能显著地延长非小细胞肺癌患者的无恶化存活期,由只接受欧洲紫杉醇患者组别的 2.7 月， 延长到 3.4 个月 (p=0.0019; HR: 0.79)。
  • 使用“尼达尼布 ”搭配欧洲紫杉醇的疗法可使接受过第一线化疗晚期肺腺癌者的平均整体存活期(Overall Survival) ，由只接受欧洲紫杉醇患者组别的 10.3个月，延长至 12.6 个月 (p=0.0359; HR: 0.83, CI 0.70-0.99)。
  • 接受过第一线化疗晚期肺腺癌患者，在使用“尼达尼布 ”和欧洲紫杉醇疗法后，有 25%的患者可存活 2 年以上，比只接受欧洲紫杉醇的患者存活率高。

此外, 数据证实若第一线化疗药物治疗失效， 并越早改用搭配“尼达尼布 ”治疗，可为晚期肺腺肺癌患者提供更大的存活优势。

  • 接受第一线化疗 9 个月内即出现恶化的晚期肺腺癌患者，用“尼达尼布 ”搭配欧洲紫杉醇疗法可将平均整体存活期，由只接受欧洲紫杉醇患者组别的 7.9 个月，延长至 10.9 个月 (p=0.0073; HR: 0.75, CI 0.60-0.92)。
  • 接受第一线化疗 9 个月内即出现恶化的严重肺腺癌患者，其病情通常极难控制，并在此研究中影响超过 60%的肺腺癌患者。

耐受性

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在 LUME-Lung 1 研究中，服用“尼达尼布 ”的副作用仍处于可控制范围内，该副作用亦不会损害患者的整体生活健康质素。将“尼达尼布 ”加添欧洲紫杉醇的疗法，比只用欧洲紫杉醇， 不会造成大幅停药率。

此外，患者服用“尼达尼布 ”搭配欧洲紫杉醇后，最常见的副作用包括肠胃不适与可逆转的肝酵素上升问题，两者均可透过辅助疗法和/或减轻剂量得以改善。

治疗特发性肺纤维化的研究 INPULSIS -1 及 2[16]

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研究简介

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INPULSIS -1 及 2 为两个全球性第三期临床研究，以评估“尼达尼布”于治疗特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的疗效与安全性。 有关研究是从美欧亚澳四大洲中 24 个国家内招募 1,066 位患者，进行随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。

有关研究结果已于美国胸肺学会的国际会议中发表，并刊登在 2014 年 5 月份新英格兰医学期刊中。[17]

研究主要结果

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对于大部分特发性肺纤维化患者，包括早期发病 (FVC>90% pred)经电脑扫描显示肺部组织并无呈蜂窝状及/或同时患肺气肿的患者，每天服用“尼达尼布”胶囊可将患者的肺功能年均衰退率减慢约 50%，因而可延缓疾病恶化速度。

“尼达尼布”亦可减少 68%的急性恶化情况。此项结果至关重要，因为约一半因急性特发性肺纤维化恶化的患者会在住院期间死亡。

耐受性

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研究资料显示，“尼达尼布”组别中最常见的副作用是腹泻。所有组别中出现严重副作用的患者比率大致相同。

临床潜力

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“尼达尼布 ”作为三重血管激酶抑制剂，能同时针对三种促进血管更生受体，包括VEGFR、PDGFR 与FGFR，有潜力提供重要临床效益以治疗广泛类别的癌病及特发性肺纤维化。

“尼达尼布 ”现被研究于医治不同实质固态肿瘤的患者，研究包括第三期临床研究有关晚期非小细胞肺癌、晚期大肠癌与卵巢癌，以及第二期临床研究有关间皮癌、肾脏癌(肾细胞癌)与肝癌(肝细胞癌)。[18][19][20][21][22]

现正进行针对广泛多项适应症的大型第二期临床研究计划，与及针对非小细胞肺癌、 大肠癌与卵巢癌的第三期临床研究计划，相信可提供更多的临床数据，进一步显示及确定“尼达尼布 ”于治疗其他癌病的药效与安全性。

参考文献

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  1. ^ Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double- blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:143–55.
  2. ^ 2.0 2.1 Selman M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001;134:136-51.
  3. ^ Hilberg F., et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res. 2008;68:4774-4782.
  4. ^ Bergers G, et al. Angiogenesis: Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003;3:401-10.
  5. ^ Folkman J. Clinical Applications of Research on Angiogenesis. N Engl J Med 1995;333:1757–1763.
  6. ^ Weidner N, Folkman J, Pozza F, et al. Tumor angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early-stage breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1992;84:1875-87.
  7. ^ Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. BIBF1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good anti-tumor efficacy. Cancer Res 2008;68:4774-82.
  8. ^ Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669-76.
  9. ^ Andrae J, Gallini R, Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in psychology and medicine. Genes Dev 2008;22:1276-312.
  10. ^ Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000;407:249-573.
  11. ^ Yu J, Ustach C, Kim HR. Platelet-derived growth factor signaling and human cancer. J Biochem Mol Biol 2003;36:49-59.
  12. ^ Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005;23:1011-27.
  13. ^ Hilberg F., et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res. 2008;68:4774-4782.
  14. ^ Wollin L., et al. Antifibrotic and Anti-inflammatory Activity of the Tyrosine Kinase Inhibitor Nintedanib in Experimental Models of Lung Fibrosis. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.
  15. ^ Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME- Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:143–55.
  16. ^ Richeldi L, et al. Design of the INPULSISTM Trials: Two phase 3 trials of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2014 Jul; 108 (7):1023-30. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.04.011.
  17. ^ Richeldi, L., et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine 2014 May; 370(22):2071-82. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584.
  18. ^ Nintedanib (BIBF 1120) vs Placebo in Refractory Colorectal Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02149108?term=nintedanib+colorectal&rank=2 （页面存档备份，存于互联网档案馆） [Last Accessed May 2015].
  19. ^ du Bois A, et al. AGO-OVAR 12/LUME-Ovar. Presented at ESGO 2013.
  20. ^ Nintedanib (BIBF 1120) in Mesothelioma. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01907100?term=nintedanib+mesothelioma&rank=1 （页面存档备份，存于互联网档案馆） [Last Accessed May 2015].
  21. ^ Compare Safety and Efficacy of BIBF 1120 Versus Sunitinib. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01024920?term=nintedanib+renal&rank=1 （页面存档备份，存于互联网档案馆） [Last Accessed May 2015].
  22. ^ Phase I/II Comparison of Efficacy and Safety of BIBF 1120 and Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01004003 （页面存档备份，存于互联网档案馆） [Last Accessed May 2015].

外部链接

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  • Nintedanib. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2020-11-30]. （原始内容存档于2021-01-20）. 
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