糖肽類抗生素

糖肽類抗生素glycopeptide antibiotic)是指一類化學本質為有糖基修飾多肽鏈的抗生素。組成糖肽類抗生素的多肽可能是環形或線性,由屬於非核糖體合成肽[1]。糖肽類抗生素的達到殺菌效果的機制是抑制革蘭氏陽性菌細胞壁合成[2]:28,這一過程分子層面的作用機制是糖肽類抗生素與肽聚糖前體之一的脂質II英語Lipid II末端肽鏈結合,抑制脂質II整合到細菌細胞壁中,達到阻止細菌細胞壁合成的效果[3]

脂質II英語Lipid II末端肽鏈(綠色)與糖肽類抗生素萬古黴素(藍色)通過氫鍵結合的示意圖

常見的糖肽類抗生素包括萬古黴素替考拉寧英語teicoplanin,以及相對較新的藥物特拉萬星英語telavancin達巴萬星英語dalbavancin奧利萬星英語oritavancin[3]。具有抗腫瘤活性的博來黴素也屬於糖肽類抗生素[4]。萬古黴素是人類發現的第一種糖肽類抗生素,於20世紀50年代從土壤中的放線菌東方擬無枝酸菌英語Amycolatopsis orientalis中分離得來[5][6]

藥理學

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萬古黴素的作用機制與抗藥性機制

糖肽類抗生素帶有三環或四環結構,核心是一段帶有兩個糖基修飾的七肽,因此得名「糖肽類抗生素」。糖肽類抗生素能通過抑制細胞壁合成殺滅革蘭氏陽性菌。這一過程的分子機制是糖肽類抗生素能與肽聚糖前體之一的脂質II英語Lipid II末端肽鏈結合,阻止脂質II整合到細菌細胞壁中,從而達到阻止細菌細胞壁合成的效果[3][5]。糖肽類抗生素一般經消除[1]

具有抗腫瘤活性的糖肽類抗生素博來黴素通過與DNA結合,使DNA斷裂達到抗腫瘤的作用[7]

抗藥機制

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萬古黴素是目前臨床上應用最為廣泛的糖肽類抗生素,因此對糖肽類抗生素抗藥性的研究一般都以萬古黴素作為研究對象。因為糖肽類抗生素萬古黴素常常會通過口服給藥,在萬古黴素應用於臨床後,一部分接受萬古黴素治療病人腸道內的腸球菌開始出現萬古黴素抗性。第一例抗萬古黴素腸球菌(VRE)爆發發生在1988年[5]

部分細菌通過表現型的改變獲得對糖肽類抗生素的抗藥性,也有一部分抗糖肽類抗生素的細菌的基因型發生了改變。例如,抗萬古黴素腸球菌中,一類名為van的基因控制對萬古黴素的抗性。截至2018年,共有七種與萬古黴素抗性相關的van基因獲得報導,分別是vanAvanBvanCvanDvanEvanFvanGvanLvanM,以及vanN。其中vanAvanB在臨床上最為常見。vanAvanB編碼的特殊連接酶使脂質II英語Lipid IIC端肽序列轉從acyl-d-Ala-d-Ala變為acyl-d-Ala-d-Lac(其中,「acyl」代表酰基,d-Ala代表D-丙氨酸,Lac代表乳酸殘基),使糖肽類抗生素難以與之結合。乳桿菌等革蘭氏陽性菌擁有天然的萬古黴素抗藥性,因為它們脂質IIC端的肽序列本身就是d-Ala-d-Lac。具有中等萬古黴素耐藥性的金黃色葡萄球菌通過使細胞壁增厚獲得對糖肽類抗生素的耐藥性[2]:30-31[8]

臨床意義與副作用

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萬古黴素是臨床上應用最廣泛的糖肽類抗生素[5]。傳統上,臨床醫生將萬古黴素視作對抗細菌的最後一道防線,當其他抗生素都無法生效時方才會啟動萬古黴素進行治療,但具有萬古黴素抗藥性的菌株目前也逐漸增多。針對β-內酰胺類抗生素嚴重過敏的患者,醫生也會考慮在必要時使用萬古黴素進行治療[1][5]

糖肽類抗生素萬古黴素和替考拉寧英語teicoplanin都具有腎毒性,其中萬古黴素的腎毒性相對較強。糖肽類抗生素的腎毒性具體機制尚不明確,一種假說認為糖肽類抗生素會從血液中滲透進入腎小管近曲小管,造成堆積。在通常情況下,糖肽類抗生素不會造成腎臟不可逆的損傷[2]:65

抗病毒活性

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部分半合成的糖肽類抗生素具有對部分冠狀病毒逆轉錄病毒的抗病毒活性。其中,一些半合成的糖肽類抗生素能阻止艾滋病病毒(HIV)與細胞融合的過程。一部分半合成的糖肽類抗生素能通過阻斷病毒生命周期中的一些早期步驟,達到阻止冠狀病毒複製的目的,起到抗病毒作用[9]

參見

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參考資料

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Kuriyama, Tomoari; Karasawa, Tadahiro; Williams, David W. Antimicrobial Chemotherapy: 209–244. 2014. doi:10.1016/B978-0-12-397043-5.00013-X. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Roger G. Finch; et al. Antibiotic and Chemotherapy 9th edition. Elsevier. 2010. ISBN 978-0-7020-4064-1 (英語). 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Blaskovich, Mark A. T.; Hansford, Karl A.; Butler, Mark S.; Jia, ZhiGuang; Mark, Alan E.; Cooper, Matthew A. Developments in Glycopeptide Antibiotics. ACS Infectious Diseases. 2018, 4 (5): 715–735. ISSN 2373-8227. doi:10.1021/acsinfecdis.7b00258. 
  4. ^ Bleomycin Sulfate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-08-01]. (原始內容存檔於2015-09-08). 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 Henson, Karl Evans R; Levine, Miriam T; Wong, Eunice Ann H; Levine, Donald P. Glycopeptide antibiotics: evolving resistance, pharmacology and adverse event profile. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2015, 13 (10): 1265–1278. ISSN 1478-7210. doi:10.1586/14787210.2015.1068118. 
  6. ^ Levine DP. Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. 2006, 42 (Suppl 1): S5–12. doi:10.1086/491709. 
  7. ^ Dorr, RT. Bleomycin pharmacology: mechanism of action and resistance, and clinical pharmacokinetics.. Semin Oncol. 1992,. 2 Suppl 5 (19): 3-8. PMID 1384141. 
  8. ^ Alby, Kevin; Miller, Melissa B. Mechanisms and Detection of Antimicrobial Resistance: 1467–1478.e4. 2018. doi:10.1016/B978-0-323-40181-4.00290-5. 
  9. ^ Obeid, S.; Printsevskaya, S. S.; Olsufyeva, E. N.; Dallmeier, K.; Durantel, D.; Zoulim, F.; Preobrazhenskaya, M. N.; Neyts, J.; Paeshuyse, J. Inhibition of hepatitis C virus replication by semi-synthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2011, 66 (6): 1287–1294. ISSN 0305-7453. doi:10.1093/jac/dkr104.