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头孢曲松

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头孢曲松（英语：ceftriaxone）以商品名Rocephin等于市面上销售，是一种第三代头孢菌素抗生素，用于治疗多种细菌感染。[4]包括中耳炎、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨骼和关节感染、腹腔内感染（英语：intra-abdominal infection）、皮肤感染、泌尿道感染、淋病和骨盆腔发炎。[4]有时也会在手术前和遭咬伤后使用，以防止感染。[4]头孢曲松可透过静脉注射或是肌肉注射方式给药。[4]

头孢曲松
临床资料
读音/ˌsɛftraɪˈæksoʊn/
商品名（英语：Drug nomenclature）Rocephin、Epicephin、Wintriaxone及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa685032
核准状况
怀孕分级
给药途径静脉注射，肌肉注射
药物类别（英语：Drug class）第三代头孢菌素
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度n/a
药物代谢可忽略不计
生物半衰期5.8–8.7小时[3]
排泄途径33–67% 肾脏, 35–45% 胆汁
识别信息
  • (6R,7R)-7[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)->2-(methoxyimino)acetyl]amino3[(2-methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
CAS号73384-59-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.070.347 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C18H18N8O7S3
摩尔质量554.57 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O=C2N1/C(=C(\CS[C@@H]1[C@@H]2NC(=O)C(=N\OC)/c3nc(sc3)N)CS\C4=N\C(=O)C(=O)NN4C)C(=O)O
  • InChI=1S/C18H18N8O7S3/c1-25-18(22-12(28)13(29)23-25)36-4-6-3-34-15-9(14(30)26(15)10(6)16(31)32)21-11(27)8(24-33-2)7-5-35-17(19)20-7/h5,9,15H,3-4H2,1-2H3,(H2,19,20)(H,21,27)(H,23,29)(H,31,32)/b24-8-/t9-,15-/m1/s1 checkY
  • Key:VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N checkY

使用后常见的副作用有注射部位疼痛和过敏反应。[4]其他的副作用有艰难拟梭菌相关腹泻、溶血性贫血（英语：hemolytic anemia）、胆囊疾病和癫痫发作。[4]不建议对青霉素发生过敏性休克的人使用，供反应较轻的人使用无妨。[4]静脉注射时不应与钙剂一起给药。[4]有初步证据显示头孢曲松在个体于怀孕时期使用对于胎儿，和在哺乳期间使用对于婴儿相对安全。[1]此药物透过阻止细菌制造细胞壁来发挥作用。[4]

此药物由罗氏制药开发，于1978年取得专利，并于1982年取得美国食品药物管理局（FDA）批准用于医疗用途。[5]它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[6]市面上有其通用名药物流通。[4]

医疗用途

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一瓶于俄罗斯制造及销售的头孢曲松注射液。

对许多具抗生素抗药性的微生物，可用头孢曲松和其他第三代头孢菌素抗生素进行治疗。[7]由于已出现肠杆菌属对头孢曲松具抗药性的报告，此时使用并不适合。[7]在使用头孢曲松之前，确定细菌对其的药敏性非常重要。[8]当个体罹患败血症的可能性很高时，可先采经验性抗生素治疗，待细菌培养及药敏性结果出炉后再调整治疗方案。[7]

头孢曲松可用于治疗：[8]

  • 下呼吸道感染
  • 急性细菌性中耳炎
  • 皮肤和皮肤结构感染
  • 泌尿道感染
  • 无并发症的淋病
  • 骨盆腔发炎
  • 细菌性败血症
  • 腹腔内感染
  • 脑膜炎
  • 手术前预防
  • 莱姆病[4]

头孢曲松也是治疗由肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌和"易感肠革兰氏阴性杆菌，但不包括李斯特菌"引起的细菌性脑膜炎的首选药物。[9]

美国疾病管制与预防中心 (CDC) 曾推荐将头孢曲松与去氧羟四环素或阿奇霉素合并用于治疗无并发症的淋病。由于菌类产生对阿奇霉素抗药性菌株的风险增加，以及较高剂量头孢曲松有良好作用，指南已更新为使用更高剂量的单一头孢曲松进行治疗即可。[10]

作用范围

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头孢曲松与其他第三代头孢菌素一样，对柠檬酸杆菌属、黏质沙雷氏菌以及产生β-内酰胺酶的嗜血杆菌属和奈瑟菌属菌株具有活性，[7]但头孢曲松与头孢他啶和头孢哌酮不同，无法对绿脓杆菌发挥有效作用。[7]此药物通常对肠杆菌属不具活性，因此在这类感染应避免使用，即使分离菌株看似易感，也应避免，因为可能会出现抗药性。[7]一些菌类，例如柠檬酸杆菌属、普罗威登斯菌属和沙雷氏菌属会产生头孢菌素酶（会水解头孢菌素，导致药物失去活性）而让菌类产生抗药性。[7]虽然头孢曲松不被用作治疗金黄色葡萄球菌的一线药物，但它对甲氧西林有易感性的金黄色葡萄球菌具有活性，可治疗这种细菌引起的感染。在此情况下，剂量需加倍（例如每12小时透过静脉注射2克）。[11]

市售配方形式

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头孢曲松可经肌肉注射或静脉注射途径给药。[8]头孢曲松以干粉形式储存在小瓶中，在配置（溶解）之后立即使用，配置后的溶液在25°C下历时24小时（或在2至8°C储存3天）[12]能保有物理和化学上的稳定性。溶液颜色呈淡黄色，[12]但颜色若变为琥珀色或微红色时即表示β-内酰胺环的酰胺键发生水解，抗生素的抗菌活性已受影响。[13]含有钙成分的稀释剂不可用于配置头孢曲松，且不得使用有含钙溶液的注射管给药，因为如此可能会形成头孢曲松-钙沉淀。[8][14]这种沉淀对于新生儿（28天以下）的风险特别高，尤其是对早产儿或胆红素结合功能受损的婴儿。[15][16]

特定人群

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怀孕

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头孢曲松属于怀孕B级，[8][1]义指在动物研究中尚未观察到它会导致出生缺陷，但尚未对孕妇进行过良好的对照研究。[8]

母乳哺育

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有限的资讯显示头孢曲松在母乳中的浓度很低，预期不会对母乳哺育的婴儿产生不良影响。偶尔有报导指出头孢菌素类药物会导致婴儿肠道菌群紊乱，引起腹泻或念珠菌症，但这些影响尚未受到充分评估。此药物可供哺乳期母亲使用，[17]而药厂建议对进行母乳哺育的妇女开立此药物时须十分谨慎。[8]

新生儿

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有新生儿黄疸（指新生儿因为体内胆红素浓度偏高，而造成巩膜及皮肤发黄的情形）的婴儿禁用头孢曲松。 [8]药物会与胆红素竞争，并取代后者而与血清白蛋白结合，升高胆红素脑病变的风险。[8]

年长者

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根据药物所附说明书，临床研究并未显示头孢曲松在老年患者中的疗效和安全性与年轻患者间存在差异，"但不能排除部分老年人可能较为敏感"。[8]

不良影响

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通常人体对于头孢曲松的耐受性良好。与其相关，最常见的不良反应是白血球数量变化、注射部位反应、皮疹和腹泻。[18]

发生率大于1%的不良反应：

一些较不常见的不良事件（发生率 < 1%）有静脉炎、搔痒、发烧、寒颤、恶心、呕吐、胆红素升高、肌酸酐升高、头痛和头晕。[18]

头孢曲松会在胆汁中沉淀，形成胆泥（英语：Bile slurry）、胆道假石（英语：biliary pseudolithiasis）和胆结石，尤其是在儿童身上。特定的副作用有低凝血酶原血症（英语：Hypoprothrombinaemia）和出血。曾有发生溶血反应的报导。[19][20][21]还有在儿童肾衰竭后引起并发症的报导。[22]头孢曲松与其他抗生素一样，会导致艰难拟梭菌相关腹泻，包括轻度腹泻与致命性结肠炎。[18]对此，报导说舍弃头孢曲松，转而使用头孢噻肟会有较少的艰难拟梭菌感染率，原因为头孢噻肟几乎完全由肾脏排出人体，[23]而头孢曲松有45%透过胆汁排泄。[24]

禁忌症

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对头孢曲松或制剂中任何成分过敏的患者禁用此药物。虽然青霉素与第三代头孢菌素之间的交叉反应性可忽略不计，[9][25]但对青霉素敏感的个体使用头孢曲松时仍应谨慎。[18]曾对青霉素产生严重过敏的人也应谨慎。[18]有新生儿黄疸的婴儿，特别是早产儿，禁用此药物，因为据报导头孢曲松会从血清白蛋白结合位点取代胆红素，而导致胆红素脑病变。即使透过不同的输注管线为新生儿（≤28 天）给药也须禁止与含钙溶液/产品同时使用，[26]因为曾发生过罕见的新生儿肺和肾中钙-头孢曲松钠沉淀的致命病例。[18][27]

作用机转

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头孢曲松是头孢菌素抗生素家族中的第三代，属于β-内酰胺抗生素。[7]它会选择性且不可逆地抑制细菌细胞壁合成。机制是结合到转肽酶（亦称转酰胺酶），即催化形成细菌细胞壁的肽聚糖聚合体交联的青霉素结合蛋白（英语：penicillin-binding protein）（PBP）上。[28]肽聚糖细胞壁由连接到多糖主链上的五肽单元组成，多糖主链具有N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸交替单元。[29][30]PBP作用于五肽单元上的末端D-丙氨酰-D-丙氨酸部分，并催化倒数第二个D-丙氨酸和相邻肽聚糖链上的甘氨酸单元之间形成肽键，而释放末端D-丙胺酸单元。[28][30]头孢曲松的结构模仿D-丙氨酰-D-丙氨酸部分，并且PBP攻击头孢曲松中的β-内酰胺环，将其当作是正常的D-丙氨酰-D-丙氨酸基质一样。[28]PBP的肽聚糖交联活性是一种建构和修复机制，通常有助于维持细菌细胞壁的完整性，因此抑制PBP会导致细胞壁发生损伤和破坏，最终导致细胞裂解，细菌因而死亡。[28]

药物动力学

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吸收：头孢曲松经由静脉注射或肌肉注射给药，药物会被完全吸收。[8][31]此药并无口服剂形式。[32][33]

分布：头孢曲松易于渗入组织和体液，(包括脑脊液，可用于治疗中枢神经系统感染)。[8][34]头孢曲松与人类血浆蛋白发生可逆结合，且头孢曲松的结合率会随着浓度的增加而降低，从血浆浓度低于25微克/毫升时的95%结合率，下降至血浆浓度300微克/毫升时的85%结合率。在健康成人受试者中，使用剂量范围为0.15至3克时，表观分布容积范围为5.8至13.5升。[8]

代谢：33-67%的头孢曲松以原形由肾脏排泄，但每日剂量高达2克时，肾功能不全患者无需调整剂量。[8]其余的[35]以原药形式[36]由胆汁排泄（最终以肝脏和肠道菌群代谢的非活性化合物经由粪便排泄）。[8][37][38]

消除：于健康成人体内的平均生物半衰期为5.8–8.7（平均6.5）小时，[3]一些评论估计生物半衰期长达10时。[39]对肾功能不全的人群，平均生物半衰期增加至11.4–15.7小时。[8]

化学

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于市面销售的头孢曲松为白色至黄橙色结晶粉末，于加上溶液配置。[8]所得的头孢曲松注射液呈浅黄色至琥珀色，取决于经过的时间、溶液中头孢曲松的浓度、所用的稀释剂溶液。[8]为减轻肌肉注射部位的疼痛，会在配置时加上局部麻醉药利多卡因。[40]

甲氧基肟部分的顺式构型赋予对许多革兰氏阴性细菌所产生的β-内酰胺酶的抗性。[28]这种构型的稳定性导致头孢曲松对其他抗药性革兰氏阴性菌的活性增加。[28]头孢曲松具有代谢稳定的硫代三嗪二酮，取代头孢噻肟易遭水解的乙酰基。[28]

研究

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有使用头孢曲松，研究于预防古柯碱成瘾复发的效力。[41]

头孢曲松似乎可增加中枢神经系统中兴奋性氨基酸转运蛋白2（英语：excitatory amino acid transporter-2）泵的表达和活性，因此有可能降低麸胺酸毒性。[42][43]

头孢曲松已被证明对有些神经系统疾病具有神经保护作用，包括脊髓性肌肉萎缩症[44]和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）。[45]虽然在1990年代早期在后者的研究结果为负面，但于2006年仍再次进行一项大型临床试验，以测试头孢曲松对ALS患者的应用，但由于结果显然无法达到预定的疗效标准，而提前终止。[46]

参考文献

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