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利伐沙班

利伐沙班（英語：Rivaroxaban），以Xarelto等品牌銷售，是一種用於治療和預防血栓的抗凝藥物（血液稀釋劑）。具體而言，它用於治療深靜脈血栓形成和肺栓塞，並預防心房顫動和髖關節或膝關節手術後的血栓。它是口服的。[6]

利伐沙班
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Xarelto, others
其他名稱BAY 59-7939
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa611049
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑By mouth
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度80–100%; Cmax = 2–4 hours (10 mg oral)[4]
藥物代謝CYP3A4, CYP2J2 and CYP-independent mechanisms[4]
生物半衰期5–9 hours in healthy subjects aged 20 to 45[4][5]
排泄途徑2/3 metabolized in liver and 1/3 eliminated unchanged[4]
識別資訊
  • (S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)
    phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide
CAS號366789-02-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.210.589 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C19H18ClN3O5S
摩爾質量435.88 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • O=C1COCCN1c2ccc(cc2)N3C[C@@H](OC3=O)CNC(=O)c4ccc(s4)Cl
  • InChI=1S/C19H18ClN3O5S/c20-16-6-5-15(29-16)18(25)21-9-14-10-23(19(26)28-14)13-3-1-12(2-4-13)22-7-8-27-11-17(22)24/h1-6,14H,7-11H2,(H,21,25)/t14-/m0/s1 checkY
  • Key:KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N checkY

常見的副作用包括出血。[6]其他嚴重的副作用可能包括脊髓硬膜外血腫和過敏性休克。[6]目前尚不清楚在懷孕和哺乳期間使用是否安全。[1]與華法林相比，它與其他藥物的相互作用較少。[7]它通過阻斷凝血蛋白凝血因子Xa的活性起作用。[6]

利伐沙班於2007年獲得專利，並於2011年在美國獲批用於醫療用途。[8]在美國，直到 2024 年它才能作為仿製藥使用。[9][10]它被列入世界衛生組織基本藥物標準清單里。[11]在2019年，它是美國第91種最常用的處方藥，有超過800萬張處方。[12][13]

歷史 編輯

利伐沙班最初由拜耳公司開發的。[14]在美國，它由楊森製藥（強生公司的一部分）銷售。[14]它是第一個口服的直接凝血因子Xa抑制劑。[15]

醫用 編輯

 
產品包裝的顯示。

在非瓣膜性心房顫動患者中，它在預防缺血性中風和栓塞事件方面似乎與華法林一樣有效。[16][17]與華法林相比，利伐沙班與嚴重和致命出血事件的發生率較低相關，儘管利伐沙班與消化道出血率較高有關。[18]

2012年7月，英國國家健康與臨床卓越研究所推薦利伐沙班預防和治療靜脈血栓。[19]

禁忌 編輯

由於與控制出血相關的困難，利伐沙班應在手術前至少24小時停用，然後在確定充分止血後立即重新開始。[20]

劑量建議不建議將利伐沙班與已知為強聯合CYP3A4/P-糖蛋白抑制劑的藥物合用，因為這會導致利伐沙班的血漿濃度顯着升高。[2][21]

不利影響 編輯

最嚴重的不良反應是出血，包括嚴重的內出血。[22][23][24]與華法林相比，利伐沙班的嚴重和致命出血事件發生率較低，但消化道出血發生率較高。[25]

截止2015年，上市後評估顯示肝毒性，需要進一步研究來量化這種風險。[26][27]在2015年，在FDA不良事件報告系統（AERS）的定期監測藥物中，利伐沙班被報告的嚴重傷害病例數最多。[28]

逆轉劑 編輯

2014年10月，Portola Pharmaceuticals完成了andexanet alfa作為凝血因子Xa抑制劑的解毒劑且副作用少的I期和II期臨床試驗，並啟動了三期試驗。[29][30] Andexanet alfa於2018年5月獲得美國食品和藥物管理局的批准，商品名為 Andexxa。[31][32]

作用機制 編輯

利伐沙班抑制凝血酶原酶複合物中游離和結合的凝血因子Xa。[33]它是一種選擇性直接凝血因子Xa抑制劑，起效時間為2.5至4小時。[34]凝血因子Xa的抑制會中斷凝血級聯的內在和外在途徑，從而抑制凝血酶的形成和血栓的發展。利伐沙班不抑制凝血酶（激活的凝血因子II），並且已證明對血小板沒有影響。[4]它允許可預測的抗凝和劑量調整以及常規凝血監測；[4]不需要飲食限制。[35]

普通肝素、低分子量肝素和磺達肝素也通過與循環抗凝血酶結合而間接抑制凝血因子Xa的活性並且必須通過注射，而口服活性華法林、苯丙香豆素和醋硝香豆素是維生素K拮抗劑，可降低許多凝血因子，包括凝血因子Xa。[36]

利伐沙班在廣泛的患者（年齡、性別、體重、種族）中具有可預測的藥物代謝動力學，並且在八倍劑量範圍（5-40mg）內具有平坦的劑量反應。[37]口服生物利用度是劑量依賴性的。[38]10mg以下的利伐沙班劑量可以在有或沒有食物的情況下服用，因為它顯示出高生物利用度，而與是否食用食物無關。[39]如果以15mg或20mg口服劑量給予利伐沙班，則需要與食物一起服用以幫助藥物吸收並達到適當的生物利用度（≥80%）。[39]

化學 編輯

 
Chemical structures of linezolid (top) and rivaroxaban (bottom). The shared structure is shown in blue.

利伐沙班與抗生素利奈唑胺有着驚人的結構相似性：兩種藥物具有相同的噁唑烷酮衍生核心結構。[40]因此，利伐沙班已被研究了任何可能的抗菌作用和線粒體毒性的可能性，線粒體毒性是長期使用利奈唑胺的已知併發症。[41]研究發現，利伐沙班及其代謝物都對革蘭氏陽性菌沒有任何抗生素作用。[來源請求]至於線粒體毒性，2008年之前發表的體外研究發現風險很低。[40]

社會與文化 編輯

經濟性 編輯

根據美國最大的藥房福利管理公司快捷藥方的數據，使用利伐沙班而非華法林的成本要高出70倍。[4]截至2016年，拜耳公司聲稱該藥物已在130個國家獲得許可，超過2300萬患者接受了治療。[42]

同意許可 編輯

在2008年9月，加拿大衛生部授予利伐沙班的上市許可，用於預防接受選擇性全髖關節置換術或全膝關節置換術患者的靜脈血栓。[43]

同月，歐盟委員會也授予利伐沙班的上市許可，用於預防接受擇期髖關節和膝關節置換術的成人靜脈血栓栓塞症。[44][3]

在2011年7月1日，美國食品和藥物管理局批准利伐沙班在接受髖關節和膝關節置換手術的成人中預防可能導致肺栓塞的深靜脈血栓形成。

在2011年11月4日，美國FDA批准利伐沙班用於非瓣膜心房顫動患者的卒中預防。[45]

合法舉動 編輯

在2019年3月25日，在美國有25,000多起關於利伐沙班的訴訟以7.75億美元和解，以支付給受影響的人。原告指責製藥商沒有警告出血風險，聲稱如果向醫生和患者提供足夠的信息，他們的傷害是可以避免的。[46]

研究 編輯

杜克大學醫學院的研究人員被指控隱瞞用於評估利伐沙班的臨床數據。[47]杜克大學在一項名為ROCKET AF試驗的臨床試驗中測試了利伐沙班。[48]該臨床試驗於2011年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上[49]並由時任FDA專員羅伯特·卡利夫領導，[50][49]發現利伐沙班在降低房顫患者缺血性卒中的可能性方面比華法林更有效。[49]該研究的有效性在2014年受到質疑，當時製藥贊助商拜耳公司和強生公司透露所使用的INRatio血液監測設備運行不正常。[47][48]杜克團隊隨後在2016年2月發表的一項分析發現，這對於試驗的療效和安全性沒有顯着影響。[51]

臨床試驗中少數族裔的代表性不足已經被經注意到。與華法林相比，不同種族亞組的療效和安全性相似。[49]

參考文獻 編輯

  1. ^ 1.0 1.1 Rivaroxaban Use During Pregnancy. Drugs.com. [March 3, 2019]. （原始內容存檔於2019-03-27）. 
  2. ^ 2.0 2.1 Xarelto- rivaroxaban tablet, film coated Xarelto- rivaroxaban tablet, film coated Xarelto- rivaroxaban kit. DailyMed. [November 13, 2020]. （原始內容存檔於2021-04-19）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Xarelto EPAR. European Medicines Agency (EMA). [November 13, 2020]. （原始內容存檔於2023-01-27）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Xarelto: Summary of Product Characteristics. Bayer Schering Pharma AG. 2008 [February 11, 2009]. （原始內容存檔於2010-07-27）. 
  5. ^ Abdulsattar Y, Bhambri R, Nogid A. Rivaroxaban (xarelto) for the prevention of thromboembolic disease: an inside look at the oral direct factor xa inhibitor. P & T. May 2009, 34 (5): 238–44. PMC 2697099  . PMID 19561868. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 Rivaroxaban Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. [March 3, 2019]. （原始內容存檔於2019-03-27）. 
  7. ^ Kiser K. Oral Anticoagulation Therapy: Cases and Clinical Correlation. Springer. 2017: 11. ISBN 9783319546438. 
  8. ^ Generic Xarelto Availability. Drugs.com. [May 9, 2017]. （原始內容存檔於2018-06-16）. 
  9. ^ Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. www.accessdata.fda.gov. [April 24, 2019]. （原始內容存檔於2020-09-13）. 
  10. ^ Bayer, J&J Win Ruling That Upholds Patent for Xarelto Drug. April 22, 2019 [April 24, 2019]. （原始內容存檔於2019-08-01）. 
  11. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  12. ^ The Top 300 of 2019. ClinCalc. [October 16, 2021]. （原始內容存檔於2020-03-18）. 
  13. ^ Rivaroxaban - Drug Usage Statistics. ClinCalc. [October 16, 2021]. （原始內容存檔於2020-07-08）. 
  14. ^ 14.0 14.1 Xarelto FDA Approval History. 7 September 2020 [2022-09-20]. （原始內容存檔於2022-09-22）. 
  15. ^ Fassiadis N. Rivaroxaban, the first oral, direct factor Xa inhibitor. Expert Opinion on Pharmacotherapy. December 2009, 10 (18): 2945–2946. PMID 19925048. S2CID 23498967. doi:10.1517/14656560903413559. 
  16. ^ Lowenstern A, Al-Khatib SM, Sharan L, Chatterjee R, Allen LaPointe NM, Shah B, et al. Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review. Annals of Internal Medicine. December 2018, 169 (11): 774–787. PMC 6825839  . PMID 30383133. doi:10.7326/M18-1523. 
  17. ^ Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Calvo-Rojas G, Suárez-Gea ML, Vargas-Castrillón E. Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups. Thrombosis. 2013, 2013: 640723. PMC 3885278  . PMID 24455237. doi:10.1155/2013/640723  . 
  18. ^ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE. A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons. Journal of the American Academy of Dermatology. March 2015, 72 (3): 524–34. PMID 25486915. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. 
  19. ^ Overview | Rivaroxaban for the treatment of deep vein thrombosis and prevention of recurrent deep vein thrombosis and pulmonary embolism | Guidance | NICE. www.nice.org.uk. [January 1, 2020]. （原始內容存檔於2020-05-13）. 
  20. ^ Sunkara T, Ofori E, Zarubin V, Caughey ME, Gaduputi V, Reddy M. Perioperative Management of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): A Systemic Review. Health Services Insights. 2016, 9 (Suppl 1): 25–36. PMC 5156547  . PMID 28008269. doi:10.4137/HSI.S40701. 
  21. ^ Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. September 2013, 76 (3): 455–66. PMC 3769672  . PMID 23305158. doi:10.1111/bcp.12075. 
  22. ^ Medication Guide – Xarelto (PDF). U.S. Food and Drug Administration. [September 1, 2014]. （原始內容存檔 (PDF)於2014-05-02）. 
  23. ^ Xarelto Side Effects. WebMD. [September 1, 2014]. （原始內容存檔於2014-09-03）. 
  24. ^ Xarelto Side Effects Center. RxList. [September 1, 2014]. （原始內容存檔於2014-09-03）. 
  25. ^ 引用錯誤：沒有為名為Brown20152的參考文獻提供內容
  26. ^ Raschi E, Poluzzi E, Koci A, Salvo F, Pariente A, Biselli M, et al. Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system. British Journal of Clinical Pharmacology. August 2015, 80 (2): 285–93. PMC 4541976  . PMID 25689417. doi:10.1111/bcp.12611. 
  27. ^ Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, Kullak-Ublick GA. Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury (PDF). Journal of Hepatology. August 2014, 61 (2): 293–300 [2022-09-20]. PMID 24681117. doi:10.1016/j.jhep.2014.03.026. （原始內容存檔 (PDF)於2018-12-11）. 
  28. ^ Schroeder C. ISMP Ranks Xarelto Most Dangerous Drug in the United States. DrugNews. DrugNews. [August 10, 2016]. （原始內容存檔於2016-08-11）. 
  29. ^ Schroeder C. Possible Antidote Could Help Blood Thinner Patients In Bleeding Emergencies. DrugNews. [August 20, 2015]. （原始內容存檔於2015-05-10）. 
  30. ^ Mo Y, Yam FK. Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants. Pharmacotherapy. February 2015, 35 (2): 198–207. PMID 25644580. S2CID 22593448. doi:10.1002/phar.1532. 
  31. ^ Accelerated Approval for AndexXa (PDF). FDA. [August 1, 2018]. （原始內容存檔 (PDF)於2018-07-26）. 
  32. ^ U.S. FDA Approves Portola Pharmaceuticals' Andexxa®, First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors. Portola Pharmaceuticals Inc. (GlobeNewswire News Room). [August 1, 2018]. （原始內容存檔於2021-04-10）. 
  33. ^ Roehrig S, Straub A, Pohlmann J, Lampe T, Pernerstorfer J, Schlemmer KH, et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry. September 2005, 48 (19): 5900–8. PMID 16161994. doi:10.1021/jm050101d. 
  34. ^ Ansell J. Outpatient Oral Anticoagulant Therapy. Consultative Hemostasis and Thrombosis Fourth. Elsevier. January 2019: 747–777. ISBN 978-0-323-46202-0. doi:10.1016/B978-0-323-46202-0.00037-6. 
  35. ^ Berkrot B. New blood thinner 'antidote' to help doctors move past warfarin. Reuters. December 23, 2015 [2022-09-20]. （原始內容存檔於2019-04-03）. 
  36. ^ Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. European Heart Journal. January 2008, 29 (2): 155–65. PMID 18096568. doi:10.1093/eurheartj/ehm575  . 
  37. ^ Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation. November 2006, 114 (22): 2374–2381. PMID 17116766. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074  . 
  38. ^ 引用錯誤：沒有為名為Xarelto FDA label2的參考文獻提供內容
  39. ^ 39.0 39.1 Stampfuss J, Kubitza D, Becka M, Mueck W. The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. July 2013, 51 (7): 549–561. PMID 23458226. doi:10.5414/CP201812. 
  40. ^ 40.0 40.1 European Medicines Agency. CHP Assessment Report for Xarelto (EMEA/543519/2008) (PDF). 2008 [June 11, 2009]. [永久失效連結]
  41. ^ Singh AK, Noronha V, Gupta A, Singh D, Singh P, Singh A, Singh A. Rivaroxaban: Drug review. Cancer Res Stat Treat. 2020, 3: 264–269. doi:10.4103/CRST.CRST_122_19. 
  42. ^ Bayer comments on article in The British Medical Journal (BMJ) regarding Xarelto (PDF). Bayer AG Communications, Government Relations & Corporate Brand. September 29, 2016 [2022-09-20]. （原始內容存檔 (PDF)於2017-01-31）. 
  43. ^ Bayer's Xarelto Approved in Canada (新聞稿). Bayer. September 16, 2008 [January 31, 2010]. （原始內容存檔於2011-07-11）. 
  44. ^ Bayer's Novel Anticoagulant Xarelto now also approved in the EU (新聞稿). Bayer. February 10, 2008 [January 31, 2010]. （原始內容存檔於2008-10-22）. 
  45. ^ FDA approves Xarelto to prevent stroke in people with common type of abnormal heart rhythm. US Food and Drug Association. November 4, 2011 [April 27, 2016]. （原始內容存檔於2011-11-05）. 
  46. ^ Bayer, Johnson & Johnson settle more than 25,000 lawsuits over blood thinner Xarelto for $775 million. washingtonpost.com. [April 7, 2019]. （原始內容存檔於2019-03-26）. 
  47. ^ 47.0 47.1 Thomas K. Document Claims Drug Makers Deceived a Top Medical Journal. The New York Times. March 1, 2016 [May 3, 2016]. （原始內容存檔於2016-03-05）. 
  48. ^ 48.0 48.1 Patel V. Duke clinical trial under scrutiny in drug case. The Chronicle. Duke Student Publishing Company. [2022-09-20]. （原始內容存檔於2016-05-08）. 
  49. ^ 49.0 49.1 49.2 49.3 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine. September 2011, 365 (10): 883–91. PMC 3860773  . PMID 21830957. doi:10.1056/NEJMoa1009638. 
  50. ^ Meet Robert M. Califf, M.D., Commissioner of Food and Drugs. U.S. Food and Drug Administration. U.S. Food and Drug Administration. [May 3, 2016]. （原始內容存檔於2016-05-15）. 
  51. ^ Patel MR, Hellkamp AS, Fox KA. Point-of-Care Warfarin Monitoring in the ROCKET AF Trial (PDF). The New England Journal of Medicine. February 2016, 374 (8): 785–8 [2022-09-20]. PMID 26839968. doi:10.1056/NEJMc1515842. hdl:20.500.11820/69b742f0-5b6d-4f54-93a5-98a1da909653  . （原始內容存檔 (PDF)於2018-07-22）. 
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