吲哚美辛
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吲哚美辛（INN名称：Indometacin，USAN和BAN名称：Indomethacin）是一种非甾体抗炎药（NSAID），可消炎止痛、治疗发热和缓解身体僵硬，作用机理是减少前列腺素的合成，减轻炎性反应。吲哚美辛商品名众多，英文商品名包括Indocin、Indocid、Indochron E-R和Indocin-SR，中文商品名为消炎痛。
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| 臨床資料 | |
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| 懷孕分級 | |
| 给药途径 | 口服，直肠，静脉，局部 |
| ATC碼 | |
| 法律規範狀態 | |
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |
| 生物利用度 | ~100%（口服）, 80–90%（直肠） |
| 血漿蛋白結合率 | 99% |
| 药物代谢 | 肝 |
| 生物半衰期 | 4.5 小时 |
| 排泄途徑 | 肾脏60%，粪便33% |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 53-86-1 ? |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.170 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C19H16ClNO4 |
| 摩尔质量 | 357.787 g.mol-1 |
历史 编辑
吲哚美辛於1963年[1]由默克大藥廠（Merck & Co., Inc.）研发推出，1965年經美国食品药品监督管理局允许銷入美国市场。1971年[2]，約翰·范恩（John Robert Vane，1927年－2004年）解释出其作为非甾体抗炎药是抑制環氧酶（COX）的作用机理。
化学性质 编辑
作用机理 编辑
吲哚美辛是環氧酶（COX，促进花生四烯酸转化为前列腺素）1和2的非选择性抑制剂。前列腺素是人体中常见的一类激素物质，有多种生理作用，其中部分可导致疼痛、发热和炎症。
前列腺素可使妊娠中的妇女子宫收缩，故使吲哚美辛成為一种有效的抑制分娩药[3]，通过抑制子宫内前列腺素（PG）的合成，也可能是通过阻滞钙通道来减少子宫收缩，从而预防早产。
吲哚美辛还有另外2种具临床重要性的作用机理：
这两种作用机理解释了吲哚美辛止痛和消炎的特性。
吲哚美辛可以穿过胎盤减少胎兒尿液，从而治疗羊水过多症。作用方式是减少肾血流（腎血流量）并增加肾脏血流阻力，可能是通过增强胎兒肾脏抗利尿激素的作用来实现的。
临床适应症 编辑
吲哚美辛的临床适应症包括：
- 动脉导管未闭[4]（PDA）
- 强直性脊柱炎
- 類風濕性關節炎
- 痛风
- 骨关节炎
- 幼年特发性关节炎
- 银屑病关节炎
- 赖特综合征（Reiter's syndrome）
- 骨派杰氏病（Paget's disease of bone）
- 巴特综合征（Bartter syndrome）
- 用力性头痛
- 假痛风
- 痛经
- 心包炎
- 滑囊炎
- 腱鞘炎
- 肾性尿崩症（前列腺素抑制精氨酸加压素（AVP），导致肾脏集合管对抗利尿激素不起反应）
- 恶性疾病相关的发热和疼痛（肿瘤、骨转移性癌、淋巴肉芽肿病）
- 慢性阵发性半侧颅痛、连续性半侧颅痛、偏頭痛
- 肾绞痛（由肾结石引发）
- 冷球蛋白血症
- 病理性遗精（频繁遗精）
临床上，吲哚美辛也用于预防早產、減少羊水以緩解羊水过多症和治愈动脉导管未闭。
由其为公认PGs合成酶抑制剂，可有效抑制PGs合成关键酶—脂肪酸环加氧酶的活性，使其乙酰化而失活以减少PGs的合成。消炎痛的治疗机理为抑制PGs的合成，达到治疗遗精的目的。另亦可降低体内睾酮的水平，降低性欲及性机能，亦助于对遗精的治疗。由其副作用过大，需慎用。
吲哚美辛药性强烈，并伴有多种严重副作用，因此不应用于缓解轻微的疼痛和发热。本药品的药性强于阿司匹林，但止痛效果并不会更好。轻度到中度疼痛所需的标准口服剂量，药效相当于600毫克阿司匹林。
不良反应 编辑
由于吲哚美辛抑制COX-1和COX-2，胃和肠脏中用于维持消化系统黏膜的前列腺素也受抑制。因此，吲哚美辛如其他非选择性COX抑制剂一样会导致消化性溃疡，严重时会导致出血及穿孔，部分病人甚至会死于并发症。
为减少罹患消化性溃疡的几率，应遵医嘱在达到治疗效果的最低剂量下使用，通常是50－200毫克/日，且应於饭后服用。同时服用抗消化性溃疡药，如大剂量抗酸剂雷尼替丁（就寝前150毫克）或奥美拉唑（就寝前20毫克）也可防治此病。其他普遍的胃肠并发症，包括消化不良、胃灼热和轻度腹瀉并不算太严重，极少情况下才需要停用吲哚美辛。约10%服药者服用双氯芬酸也可能出现极为类似的症状。
很多NSAID都会抑制Li+从肾脏排出，而吲哚美辛的这种作用尤其明显，这就会提高本药品使用者锂中毒的风险。对于服用锂制剂（如治疗憂鬱症或躁鬱症的药物）的病人，最好服用低毒性的NSAID，如舒林酸（Sulindac）或阿司匹林。
吲哚美辛也会降低血浆肾素活性（PRA）及醛甾酮水平，同时会抑制Na+和K+离子排出，也会增强抗利尿激素的作用，这几种作用会共同导致以下后果：
药品也会引起血清肌氨酸酐上升和更严重的肾脏损害，如急性肾衰竭、慢性肾炎和腎病症候群，而这些病症的早期症状是水肿和高钾血症。
此外，吲哚美辛常会造成头痛（总用药人数的10－20%），有时伴有眩晕、眼花、听力损失、耳鸣、颈性视力障碍（视网膜感光与否均有可能），以及加重帕金森氏症、癫痫和精神病性障碍的病情。危及生命的休克（症状包括血管性水肿、出汗、重度低血壓、心动过速和急性支气管痉挛）、重型肝炎和重度骨髓损伤也曾出现在医疗报告中。皮肤的光过敏反应也是可能存在的副作用。
吲哚美辛解热作用强，可能会使严重感染的临床病程变得不明确。
由于吲哚美辛有多种严重的副作用，并且现在有耐药性更好的药品可以使用，现在吲哚美辛一般不是治疗的首选药品。目前，吲哚美辛是治疗急性痛风和痛经的公认药物，因为治疗所需延续时间仅为几天，这样就不易产生严重的副作用。
毒性及过量服用后果 编辑
吲哚美辛对动物和人类都是急性高毒性的，大家鼠致死量为12毫克/千克，小鼠致死量为50毫克/千克，而准确的人类数据还不存在，不过目前已见到有关儿童和青少年的致命病例。
一般来说，过量服用吲哚美辛会引起瞌睡、眼花、重度头痛、精神错乱、感觉异常（Paresthesia）、肢体麻痹、反胃和呕吐，而严重的胃肠出血也有可能发生。脑水肿、心脏骤停（心搏停止）这些致命后果也曾出现在儿童身上。而过量使用局部治疗剂型（如喷雾剂、凝胶）所带来的风险不算太大。
禁忌 编辑
下列情况禁忌使用吲哚美辛：
下列情况慎用吲哚美辛：
长期治疗中的必要检查 编辑
病人应进行常规体检以检测水肿和中枢神经系统的副作用症状，而测量血压可以检测出病人血压是否过高。定期的血清电解质（Na+、K+、Cl−）测量、全血细胞计数（CBC）、肝功能评价以及肌氨酸酐测试（肾功能相关）也都是要进行的检查。如果吲哚美辛与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或保钾利尿剂（Potassium-sparing diuretic）类药物一同使用，这些检查就更是必不可少的了，这是由于合用这些药物能造成高钾血症甚至严重肾衰竭。不过，如果使用局部应用剂型，如喷雾剂或凝胶等，就无需这些检查了。
常用剂型 编辑
注释 编辑
- ^ （英文）F Hart，P Boardman. 《Indomethacin: A new non-steroid anti-inflammatory agent》. Br Med J. 1963年10月,. 总第5363期: 第965–970页. PMID 14056924.
- ^ （英文）S Ferreira，S Moncada，J Vane. 《Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen》. Nat New Biol. Jun 23, 1971, 总第231期 (第25期): 第237–239页. PMID 5284362. doi:10.1038/231237a0.
- ^ Giles W, Bisits A. Preterm labour. The present and future of tocolysis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. October 2007, 21 (5): 857–68. PMID 17459777. doi:10.1016/j.bpobgyn.2007.03.011.
- ^ （英文）JM Smyth，PS Collier，M Darwish等. 《Intravenous indometacin in preterm infants with symptomatic patent ductus arteriosus. A population pharmacokinetic study》. Br J Clin Pharmacol. September 2004, 总第58期 (第3期): 第249–258页 [2022-10-19]. PMC 1884560
. PMID 15327584. doi:10.1111/j.1365-2125.2004.02139.x. （原始内容存档于2023-01-17）.
- ^ （英文）F Akbarpour，A Afrasiabi，N Vaziri. 《Severe hyperkalemia caused by indomethacin and potassium supplementation》. South Med J. 1985, 总第78 (第6期): 第756–757页. PMID 4002013. doi:10.1097/00007611-198506000-00039.
参考文献 编辑
- （英文）G Lum，G Aisenbrey，M Dunn，T Berl，R Schrier，K McDonald. 《In vivo effect of indomethacin to potentiate the renal medullary cyclic AMP response to vasopressin》. J Clin Invest. 1977年1月, 总第59期 (第1期): 第8–13页 [2008-10-04]. PMID 187624. doi:10.1172/JCI108624. （原始内容 (PDF or scanned copy)存档于2006-05-08）.
- （英文）M Ragheb. 《The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti-inflammatory drug interactions》. J Clin Psychopharmacol. 1990年10月, 总第10期 (第5期): 第350–354页. PMID 2258452. doi:10.1097/00004714-199010000-00009.
- （英文）K Phelan，A Mosholder，Lu S. 《Lithium interaction with the cyclooxygenase 2 inhibitors rofecoxib and celecoxib and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs》. J Clin Psychiatry. 2003年11月, 总第64期 (第11期): 第1328–1334页. PMID 14658947.
- （英文）P Scherzer，H Wald，D Rubinger，M Popovtzer. 《Indomethacin and sodium retention in the rat: role of inhibition of prostaglandin E2 synthesis》. Clin Sci (Lond). 1992年9月, 总第83期 (第3期): 第307–311页. PMID 1327647.
外部链接 编辑
- （英文）《Effects of Perinatal Indomethacin Treatment on Preterm Infants》，学位论文PDF
- （英文）Indomethacin（页面存档备份，存于互联网档案馆），MedicineNet
- （英文）Indomethacin（页面存档备份，存于互联网档案馆），Drugs.com
- （英文）Indocin: Description, chemistry, ingredients，RxList.com