维基百科

磷酸甘油酸激酶

磷酸甘油酸激酶(英文名:Phosphoglycerate kinase，简称PGK)（ EC 2.7.2.3 ) (PGK 1) 是一种酶，可催化磷酸基团从1,3-二磷酸甘油酸(1,3-BPG) 到ADP的可逆转移，产生3-磷酸甘油酸(3-PG) 和ATP ：

磷酸甘油酸激酶
识别码
EC编号 2.7.2.3
数据库
IntEnz IntEnz浏览
BRENDA（英语：BRENDA） BRENDA入口
ExPASy（英语：ExPASy） NiceZyme浏览
KEGG KEGG入口
MetaCyc（英语：MetaCyc） 代谢路径
PRIAM（英语：PRIAM_enzyme-specific_profiles） 概述
PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
基因本体 AmiGO / EGO
磷酸甘油酸激酶
磷酸甘油酸激酶的结构[1]
鉴定
标志PGK
PfamPF00162（旧版）
InterPro（英语：InterPro）IPR001576
PROSITE（英语：PROSITE）PDOC00102
SCOP（英语：Structural Classification of Proteins）3pgk / SUPFAM
1,3-二磷酸甘油酸 + ADP ⇌ 3-磷酸甘油酸 + ATP

与所有激酶一样，它是一种转移酶。 PGK 是糖酵解中使用的主要酶，位于糖酵解途径的第一个 ATP 生成步骤中。 在糖异生中，PGK催化的反应向相反方向进行，生成ADP和1,3-BPG。

在人类中，迄今为止已鉴定出两种 PGK同工酶： PGK1和 PGK2。 这些同工酶具有 87-88% 相同的氨基酸序列同一性，尽管它们在结构和功能上相似，但它们具有不同的定位：PGK2 由常染色体基因编码，是减数分裂和减数分裂后生精细胞所独有的，而PGK1在X上编码-染色体，在所有细胞中普遍表达。 [2]

生物学功能

编辑

PGK 作为糖酵解中两种 ATP 生成酶之一存在于所有生物体中。 在糖异生途径中，PGK 催化逆反应。 在生化标准条件下，有利于糖酵解方向。 [1]

在光合生物的卡尔文循环中，PGK 催化 3-PG 磷酸化，产生 1,3-BPG 和 ADP，作为再生1,5-二磷酸核酮糖反应的一部分。

据报道，PGK 对纤溶酶表现出硫醇还原酶活性，导致血管抑制素形成，从而抑制血管生成和肿瘤生长。 该酶还被证明参与哺乳动物细胞核中的DNA 复制和修复。 [3]

人类同工酶 PGK2 仅在精子发生过程中表达，已被证明对小鼠精子功能至关重要。 [4]

结构

编辑

概述

编辑

PGK 存在于所有生物体中，其序列在整个进化过程中高度保守。 该酶以 415 个残基单体形式存在，包含两个几乎相等大小的结构域，分别对应于蛋白质的 N 端和 C 端。 [5] 3-磷酸甘油酸 (3-PG) 与 N 端结合，而核苷酸底物 MgATP 或 MgADP 与酶的 C 端结构域结合。 这种扩展的两域结构与大规模的“铰链弯曲”构象变化相关，类似于己糖激酶中发现的变化。 [6] 该蛋白质的两个结构域被裂缝分开并由两个α螺旋连接。 [2] 每个结构域的核心是一个被 α 螺旋包围的 6 链平行β 片层。 这两个叶能够独立折叠，这与折叠路径上存在单个结构域折叠的中间体一致。 [7] [8] 尽管任一底物的结合都会引发构象变化，但只有通过两种底物的结合才会发生结构域闭合，从而导致磷酸基团的转移。 [2]

该酶倾向于以开放构象存在，具有短时间的闭合和催化作用，这允许底物和产物通过结合位点快速扩散； PGK 的开放构象由于结构域闭合时蛋白质疏水区域的暴露而更加构象稳定。 [7]

镁的作用

编辑

镁离子通常与 PGK 的核苷酸底物磷酸基团络合。 众所周知，在没有镁的情况下，不会发生酶活性。 [9] 二价金属协助酶配体屏蔽结合的磷酸基团的负电荷，从而发生亲核攻击；这种电荷稳定是磷酸转移反应的典型特征。 [10] 据推测，当 PGK 结合两种底物时，离子也可能促进结构域闭合。 [9]

疾病相关性

编辑

磷酸甘油酸激酶 (PGK) 缺陷是一种 X 连锁隐性遗传特征，与人类溶血性贫血、精神障碍和肌病相关， [11] [12]根据形式 - 存在溶血形式和肌病形式。 [13] 由于该性状是 X 连锁的，因此通常在具有一条 X 染色体的男性中完全表达；受影响的女性通常无症状。 [2] [12] 这种情况是由 Pgk1（编码 PGK1 的基因）突变引起的，目前已发现 20 种突变。 [12] [2] 在分子水平上，Pgk1 的突变会损害热稳定性并抑制酶的催化活性。 [2] PGK 是直接糖酵解途径中唯一由 X 连锁基因编码的酶。 在溶血性贫血的情况下，红细胞中会出现 PGK 缺乏。 目前，尚无针对 PGK 缺乏症的明确治疗方法。 [14]

PGK1过度表达与胃癌有关，并且已发现其在体外会增加胃癌细胞的侵袭性。 [15] 该酶由肿瘤细胞分泌，参与血管生成过程，导致血管抑制素的释放，抑制肿瘤血管生长。 [3]

由于其对核苷酸底物的广泛特异性，已知 PGK 参与基于核苷酸的HIV抗逆转录病毒药物的磷酸化和激活。 [16] [17]

作用机制

编辑
 
糖酵解中的磷酸甘油酸激酶机制。

没有任何底物结合，PGK 以“开放”构象存在。 当丙糖和核苷酸底物分别与N端和C端结构域结合后，会发生广泛的铰链弯曲运动，使结构域及其结合的底物非常接近并导致“闭合”构象。 [18] 然后，在正向糖酵解反应的情况下，ADP 的 β-磷酸盐引发对 1,3-BPG 的 1-磷酸盐的亲核攻击。 酶上的 Lys219 将磷酸基团引导至底物。

PGK 通过电荷稳定的过渡态进行，该过渡态有利于封闭酶中结合底物的排列，因为在过渡态中，所有三个磷酸氧都被配体稳定，而不是在初始结合态中只有两个稳定的氧。 [19]

在糖酵解途径中， 1,3-BPG是磷酸盐供体，具有较高的磷酰基转移潜力。 PGK 催化磷酸基团从 1,3-BPG 转移到 ADP，power[需要解释]ATP [需要澄清]前面的糖酵解步骤的碳氧化反应（将甘油醛3-磷酸转化为3-磷酸甘油酸）。 [需要引用]

人类同工酶

编辑
磷酸甘油酸激酶 1
识别
符号 PGK1
Entrez 5230
HUGO 8896
OMIM 311800
RefSeq NM_000291
UniProt P00558
其他资料
EC编号 2.7.2.3
基因座 X q13.3

磷酸甘油酸激酶 2
识别
符号 PGK2
Entrez 5232
HUGO 8898
OMIM 172270
RefSeq NM_138733
UniProt P07205
其他资料
EC编号 2.7.2.3
基因座 6 p21-q12

参考文献

编辑
  1. ^ 1.0 1.1 Watson HC, Walker NP, Shaw PJ, Bryant TN, Wendell PL, Fothergill LA, Perkins RE, Conroy SC, Dobson MJ, Tuite MF. Sequence and structure of yeast phosphoglycerate kinase. The EMBO Journal. 1982, 1 (12): 1635–40. PMC 553262  . PMID 6765200. doi:10.1002/j.1460-2075.1982.tb01366.x. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Chiarelli LR, Morera SM, Bianchi P, Fermo E, Zanella A, Galizzi A, Valentini G. Molecular insights on pathogenic effects of mutations causing phosphoglycerate kinase deficiency. PLOS ONE. 2012, 7 (2): e32065. Bibcode:2012PLoSO...732065C. PMC 3279470  . PMID 22348148. doi:10.1371/journal.pone.0032065  . Chiarelli LR, Morera SM, Bianchi P, Fermo E, Zanella A, Galizzi A, Valentini G (2012). "Molecular insights on pathogenic effects of mutations causing phosphoglycerate kinase deficiency" （页面存档备份，存于互联网档案馆）. PLOS ONE. 7 (2): e32065. Bibcode:2012PLoSO...732065C （页面存档备份，存于互联网档案馆）. doi:10.1371/journal.pone.0032065. PMC 3279470 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. PMID 22348148 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  3. ^ 3.0 3.1 Lay AJ, Jiang XM, Kisker O, Flynn E, Underwood A, Condron R, Hogg PJ. Phosphoglycerate kinase acts in tumour angiogenesis as a disulphide reductase. Nature. December 2000, 408 (6814): 869–73. Bibcode:2000Natur.408..869L. PMID 11130727. S2CID 4340557. doi:10.1038/35048596. Lay AJ, Jiang XM, Kisker O, Flynn E, Underwood A, Condron R, Hogg PJ (December 2000). "Phosphoglycerate kinase acts in tumour angiogenesis as a disulphide reductase". Nature. 408 (6814): 869–73. Bibcode:2000Natur.408..869L （页面存档备份，存于互联网档案馆）. doi:10.1038/35048596. PMID 11130727 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. S2CID 4340557.
  4. ^ Danshina PV, Geyer CB, Dai Q, Goulding EH, Willis WD, Kitto GB, McCarrey JR, Eddy EM, O'Brien DA. Phosphoglycerate kinase 2 (PGK2) is essential for sperm function and male fertility in mice. Biology of Reproduction. Jan 2010, 82 (1): 136–45. PMC 2802118  . PMID 19759366. doi:10.1095/biolreprod.109.079699. Danshina PV, Geyer CB, Dai Q, Goulding EH, Willis WD, Kitto GB, McCarrey JR, Eddy EM, O'Brien DA (January 2010). "Phosphoglycerate kinase 2 (PGK2) is essential for sperm function and male fertility in mice". Biology of Reproduction. 82 (1): 136–45. doi:10.1095/biolreprod.109.079699. PMC 2802118. PMID 19759366 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  5. ^ Dhar A, Samiotakis A, Ebbinghaus S, Nienhaus L, Homouz D, Gruebele M, Cheung MS. Structure, function, and folding of phosphoglycerate kinase are strongly perturbed by macromolecular crowding. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. October 2010, 107 (41): 17586–91. Bibcode:2010PNAS..10717586D. PMC 2955104  . PMID 20921368. doi:10.1073/pnas.1006760107  . Dhar A, Samiotakis A, Ebbinghaus S, Nienhaus L, Homouz D, Gruebele M, Cheung MS (October 2010). "Structure, function, and folding of phosphoglycerate kinase are strongly perturbed by macromolecular crowding" （页面存档备份，存于互联网档案馆）. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (41): 17586–91. Bibcode:2010PNAS..10717586D （页面存档备份，存于互联网档案馆）. doi:10.1073/pnas.1006760107. PMC 2955104 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. PMID 20921368 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  6. ^ Kumar S, Ma B, Tsai CJ, Wolfson H, Nussinov R. Folding funnels and conformational transitions via hinge-bending motions. Cell Biochemistry and Biophysics. 1999, 31 (2): 141–64 [2023-08-29]. PMID 10593256. S2CID 41924983. doi:10.1007/BF02738169. （原始内容存档于2023-08-29）. Kumar S, Ma B, Tsai CJ, Wolfson H, Nussinov R (1999). "Folding funnels and conformational transitions via hinge-bending motions" （页面存档备份，存于互联网档案馆）. Cell Biochemistry and Biophysics. 31 (2): 141–64. doi:10.1007/BF02738169. PMID 10593256 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. S2CID 41924983.
  7. ^ 7.0 7.1 Yon JM, Desmadril M, Betton JM, Minard P, Ballery N, Missiakas D, Gaillard-Miran S, Perahia D, Mouawad L. Flexibility and folding of phosphoglycerate kinase. Biochimie. 1990, 72 (6–7): 417–29. PMID 2124145. doi:10.1016/0300-9084(90)90066-p. Yon JM, Desmadril M, Betton JM, Minard P, Ballery N, Missiakas D, Gaillard-Miran S, Perahia D, Mouawad L (1990). "Flexibility and folding of phosphoglycerate kinase". Biochimie. 72 (6–7): 417–29. doi:10.1016/0300-9084(90)90066-p. PMID 2124145 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  8. ^ Zerrad L, Merli A, Schröder GF, Varga A, Gráczer É, Pernot P, Round A, Vas M, Bowler MW. A spring-loaded release mechanism regulates domain movement and catalysis in phosphoglycerate kinase. The Journal of Biological Chemistry. April 2011, 286 (16): 14040–8. PMC 3077604  . PMID 21349853. doi:10.1074/jbc.M110.206813  . Zerrad L, Merli A, Schröder GF, Varga A, Gráczer É, Pernot P, Round A, Vas M, Bowler MW (April 2011). "A spring-loaded release mechanism regulates domain movement and catalysis in phosphoglycerate kinase". The Journal of Biological Chemistry. 286 (16): 14040–8. doi:10.1074/jbc.M110.206813. PMC 3077604. PMID 21349853 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  9. ^ 9.0 9.1 Varga A, Palmai Z, Gugolya Z, Gráczer É, Vonderviszt F, Závodszky P, Balog E, Vas M. Importance of aspartate residues in balancing the flexibility and fine-tuning the catalysis of human 3-phosphoglycerate kinase. Biochemistry. December 2012, 51 (51): 10197–207. PMID 23231058. doi:10.1021/bi301194t. Varga A, Palmai Z, Gugolya Z, Gráczer É, Vonderviszt F, Závodszky P, Balog E, Vas M (December 2012). "Importance of aspartate residues in balancing the flexibility and fine-tuning the catalysis of human 3-phosphoglycerate kinase". Biochemistry. 51 (51): 10197–207. doi:10.1021/bi301194t. PMID 23231058 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  10. ^ Cliff MJ, Bowler MW, Varga A, Marston JP, Szabó J, Hounslow AM, Baxter NJ, Blackburn GM, Vas M, Waltho JP. Transition state analogue structures of human phosphoglycerate kinase establish the importance of charge balance in catalysis. Journal of the American Chemical Society. May 2010, 132 (18): 6507–16. PMID 20397725. doi:10.1021/ja100974t. Cliff MJ, Bowler MW, Varga A, Marston JP, Szabó J, Hounslow AM, Baxter NJ, Blackburn GM, Vas M, Waltho JP (May 2010). "Transition state analogue structures of human phosphoglycerate kinase establish the importance of charge balance in catalysis". Journal of the American Chemical Society. 132 (18): 6507–16. doi:10.1021/ja100974t. PMID 20397725 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  11. ^ Yoshida A, Tani K. Phosphoglycerate kinase abnormalities: functional, structural and genomic aspects. Biomedica Biochimica Acta. 1983, 42 (11–12): S263-7. PMID 6689547. Yoshida A, Tani K (1983). "Phosphoglycerate kinase abnormalities: functional, structural and genomic aspects". Biomedica Biochimica Acta. 42 (11–12): S263-7. PMID 6689547 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 Beutler E. PGK deficiency. British Journal of Haematology. Jan 2007, 136 (1): 3–11. PMID 17222195. S2CID 21111736. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06351.x  . Beutler E (January 2007). "PGK deficiency". British Journal of Haematology. 136 (1): 3–11. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06351.x. PMID 17222195 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. S2CID 21111736.
  13. ^ NIH Genetics Home Reference. [2023-08-29]. （原始内容存档于2020-09-29）. 
  14. ^ Rhodes M, Ashford L, Manes B, Calder C, Domm J, Frangoul H. Bone marrow transplantation in phosphoglycerate kinase (PGK) deficiency. British Journal of Haematology. February 2011, 152 (4): 500–2. PMID 21223252. S2CID 37605904. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08474.x. Rhodes M, Ashford L, Manes B, Calder C, Domm J, Frangoul H (February 2011). "Bone marrow transplantation in phosphoglycerate kinase (PGK) deficiency". British Journal of Haematology. 152 (4): 500–2. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08474.x. PMID 21223252 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. S2CID 37605904.
  15. ^ Zieker D, Königsrainer I, Tritschler I, Löffler M, Beckert S, Traub F, Nieselt K, Bühler S, Weller M, Gaedcke J, Taichman RS, Northoff H, Brücher BL, Königsrainer A. Phosphoglycerate kinase 1 a promoting enzyme for peritoneal dissemination in gastric cancer. International Journal of Cancer. March 2010, 126 (6): 1513–20. PMC 2811232  . PMID 19688824. doi:10.1002/ijc.24835. Zieker D, Königsrainer I, Tritschler I, Löffler M, Beckert S, Traub F, Nieselt K, Bühler S, Weller M, Gaedcke J, Taichman RS, Northoff H, Brücher BL, Königsrainer A (March 2010). "Phosphoglycerate kinase 1 a promoting enzyme for peritoneal dissemination in gastric cancer" （页面存档备份，存于互联网档案馆）. International Journal of Cancer. 126 (6): 1513–20. doi:10.1002/ijc.24835. PMC 2811232 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. PMID 19688824 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  16. ^ Varga A, Chaloin L, Sági G, Sendula R, Gráczer E, Liliom K, Závodszky P, Lionne C, Vas M. Nucleotide promiscuity of 3-phosphoglycerate kinase is in focus: implications for the design of better anti-HIV analogues. Molecular BioSystems. June 2011, 7 (6): 1863–73. PMID 21505655. doi:10.1039/c1mb05051f. Varga A, Chaloin L, Sági G, Sendula R, Gráczer E, Liliom K, Závodszky P, Lionne C, Vas M (June 2011). "Nucleotide promiscuity of 3-phosphoglycerate kinase is in focus: implications for the design of better anti-HIV analogues". Molecular BioSystems. 7 (6): 1863–73. doi:10.1039/c1mb05051f. PMID 21505655 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  17. ^ Gallois-Montbrun S, Faraj A, Seclaman E, Sommadossi JP, Deville-Bonne D, Véron M. Broad specificity of human phosphoglycerate kinase for antiviral nucleoside analogs. Biochemical Pharmacology. November 2004, 68 (9): 1749–56. PMID 15450940. doi:10.1016/j.bcp.2004.06.012. Gallois-Montbrun S, Faraj A, Seclaman E, Sommadossi JP, Deville-Bonne D, Véron M (November 2004). "Broad specificity of human phosphoglycerate kinase for antiviral nucleoside analogs". Biochemical Pharmacology. 68 (9): 1749–56. doi:10.1016/j.bcp.2004.06.012. PMID 15450940 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
  18. ^ Banks, R. D.; Blake, C. C. F.; Evans, P. R.; Haser, R.; Rice, D. W.; Hardy, G. W.; Merrett, M.; Phillips, A. W. Sequence, structure and activity of phosphoglycerate kinase: a possible hinge-bending enzyme. Nature. 28 June 1979, 279 (5716): 773–777. Bibcode:1979Natur.279..773B. PMID 450128. S2CID 4321999. doi:10.1038/279773a0. Banks, R. D.; Blake, C. C. F.; Evans, P. R.; Haser, R.; Rice, D. W.; Hardy, G. W.; Merrett, M.; Phillips, A. W. (28 June 1979). "Sequence, structure and activity of phosphoglycerate kinase: a possible hinge-bending enzyme". Nature. 279 (5716): 773–777. Bibcode:1979Natur.279..773B （页面存档备份，存于互联网档案馆）. doi:10.1038/279773a0. PMID 450128 （页面存档备份，存于互联网档案馆）. S2CID 4321999.
  19. ^ Bernstein BE, Hol WG. Crystal structures of substrates and products bound to the phosphoglycerate kinase active site reveal the catalytic mechanism. Biochemistry. March 1998, 37 (13): 4429–36. PMID 9521762. doi:10.1021/bi9724117. Bernstein BE, Hol WG (March 1998). "Crystal structures of substrates and products bound to the phosphoglycerate kinase active site reveal the catalytic mechanism". Biochemistry. 37 (13): 4429–36. doi:10.1021/bi9724117. PMID 9521762 （页面存档备份，存于互联网档案馆）.
检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=磷酸甘油酸激酶&oldid=82172671”