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药物不良反应

药物导致的非疗效、非预期反应
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药物不良反应（英语：adverse drug reaction，ADR）是指服用药物引起的有害、非预期的结果[1][2]。这种作用一般与治疗无关，且对患者的治疗不利[3]。药物不良反应可能在单次或长期使用后发生，或因两种或多种药物并用后引起。 它含义与“副作用”不同，因为副作用可以有益或有害[4]。药物不良反应研究是药物警戒学（英语：pharmacovigilance）领域的关注重点[4]。不良事件（英语：adverse event）（AE）是指在使用药物期间发生的任何意外和不适，不论该事件是否与药物的使用有关[1]。药物不良反应是一种特殊类型的不良事件，因它的发生与药物使用间具有因果关系[4]。药物不良反应是药物有关的伤害中的其中一类。其它药物有关的伤害，包括：未服用处方药物，又称为不依从性[5]。药物的不依从性也可以导致死亡和其他负面结果[5]。但药物不良反应，必需有使用药物[4]。

药物不良反应
药物引起的红疹
类型不良反应、医源病、不良事件[*]、药效[*]
分类和外部资源
ICD-10T88.7、​Y40、​Y59
DiseasesDB295
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不良反应是药物所具有的两重性之一，完全没有不良反应的药物并不存在[3]。同时，只有一定比例的药物使用者会发生不良反应，不是所有使用者都会出现不良反应；每个发生不良反应的患者，发生不良反应的表现和程度也不一定相同，其中的个体差异性很大。不良反应包括六个方面，即副作用、毒性反应、过敏反应、继发性反应、后遗效应和致畸作用。

分类

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传统分类

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  • A 型（Augmented，增强的）：与药理效应增强有关，因此，与剂量相关且可预测[6]
A 型反应，约占所有药物不良反应的 80%，通常是药物主要药理效应的结果（例如，使用抗凝血剂华法林时出血）或药物的治疗指数偏低（例如，地高辛引起的恶心），因此是可以预测的。它们与剂量有关，通常轻微，尽管严重时可能可能致命（例如，华法林引起的颅内出血）。这类反应常源于不合适的剂量，特别是药物代谢不良时。“副作用”通常可能算是轻微的 A 型反应[7]。
  • B 型（英语：Idiosyncratic drug reaction）（Bizarre，不寻常的）：B 型反应与药物的药理机转无关，剂量愈高发生的机会不一定愈高，常常不可预测，因此被称为特异体质性[6]。这类反应可能源自人体或环境特性[8]，且常与免疫或发炎反应有关。

A 和 B 型反应是在 1970 年代提出[9]，当这两种类型不足以区分所有药物不良反应时，也依序产生其他类型[10]。

药物不良反应的其他类型分别是 C 型（Chronic，慢性的）、D 型（Delayed，延迟的）、E 型（End-of-treatment，停药后的）和 F 型（Failure of efficacy，治疗失败）[11]。C 型是慢性药物不良反应，与长期使用后的累积剂量有关，因此，与使用的“剂量”及“持续时间有关”；D 型为延迟型药物不良反应，虽剂量有关，但与药物累积无关，只是常在用药后的数月或数年后才发生；E 型是戒断型药物不良反应，如：停用成瘾药物后，发生的反应；F 型是治疗失败型药物不良反应。药物不良反应也依时间的相关性、剂量相关性和易感性分类，这些统称为 DoTS 分类[11]。

严重性

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美国食品药品监督管理局将发生以下结果的患者定义为严重不良事件（英语：adverse event） [12]：

  • 死亡
  • 危及生命
  • 住院（初次或延长）
  • 残疾 - 患者身体功能／结构、身体活动或生活品质，发生显著的、持续的或永久的变化、损伤、损坏或失能。
  • 先天异常
  • 需要治疗处置，以防止永久的失能或伤害

严重性是一种衡量不良事件严重度的方式[13]。在讨论不良事件时，非常严重（severe）和严重（serious）在技术上完全不同[13]。 它们容易混淆，且不能互换使用，使用时需小心[13]。严重性通常表示患者的结果（如：负面结果，包括：残疾、长期的不良反应和死亡）[13]。

如果头痛引起剧烈疼痛，则头痛是非常严重的。有类似“视觉模拟量表”的工具可以帮助临床医生评估严重性。另一方面，头痛并不是非常严重（但可能发生蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、甚至是偏头痛也可能暂时符合标准），除非它同时符合上述的严重性标准。

在药物不良反应中，报告不良反应的严重性很重要[13]。

不良反应的六个面向

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副作用

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副作用（side effect）：指药物在治疗剂量下使用所产生的与治疗无关的不适反应（例如：有人使用抗组织胺药后会嗜睡）

副作用的表现一般较轻，常为可逆的功能性变化。产生原因常与药物的选择性低，作用范围广有关，在治疗中只利用其中的部分作用，而其余的作用就成了副作用。副作用是个相对概念，针对不同疾病而改变该药物的治疗目的时，副作用可与治疗作用相互转化。如阿托品类药物可抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在全身麻醉中使用阿托品抑制患者腺体的分泌，但也因同时具有解除平滑肌痉挛和加快心率的作用，造成患者腹胀或尿潴留等副作用。而在使用阿托品解除平滑肌痉挛时，因其抑制腺体分泌和加快心率引起的口干和心悸则成为了副作用[3]。

毒性反应

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毒性反应（toxic reaction）是指用药剂量过大或长期用药引起的不良反应。因药物剂量过大而立即发生的毒性称为急性毒性（acute toxicity）；因长期用药而逐渐表现出的毒性作用称为慢性毒性（chronic toxicity）[3]。

毒性反应与副作用在性质和程度上不同。其主要表现在对中枢神经系统、消化系统、循环系统等系统，及肝功能、肾功能等器官造成功能性或器质性的损害，对患者的危害程度较大[3]。

毒性反应一般仅在超过规定用药剂量时才会出现，个别患者由于其遗传缺陷、病理状态或与其他药物合并使用等原因时，在治疗剂量下使用药物就已会出现毒性反应[3]。

每种药物都有其独特的毒性反应，是可预期的。在临床使用对肝、肾功能有损害的药物时，应定时的对患者的肝肾功能进行检测，并注意用药的剂量大小和间隔时间，适时停药换药[3]。

过敏反应

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过敏反应（allergic reaction）是机体受到药物刺激后，产生异常的免疫反应引起之生理功能障碍或组织损伤[3]。

某些具有半抗原性的低分子物质能与机体内的高分子载体蛋白结合形成完全抗原，如抗生素、磺胺类药物、阿司匹林等。而某些生物制剂本身就是完全抗原，即可引起免疫反应。该免疫反应与剂量的大小关系不大，与患者的体质有关。变态反应仅出现于少数具过敏体质患者身上，其反应的类型和程度也不尽相同，不易预知[3]。

过敏反应通常分为4个类型：

速发型

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Ⅰ型过敏反应是由于青霉素、普鲁卡因、链霉素、头孢菌素、有机碘、免疫血清等过敏原引起的过敏反应，如过敏性休克、外源性支气管哮喘、麻疹、血管神经性水肿、食物过敏等[3]。

  • II型细胞毒杀过敏反应

Ⅱ型溶细胞反应是由于奎宁、磺胺类药物、氯霉素、硫脲嘧啶、甲基多巴等药物引起的抗红细胞的自身抗体反应，如自体免疫溶血性贫血（英语：Autoimmune hemolytic anemia）、嗜中性白血球低下、特发性血小板减少性紫癜、输血反应等[3]。

Ⅲ型免疫复合物反应，如血清病、类风湿性关节炎、内源性支气管哮喘等[3]。

迟发型

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Ⅳ型过敏反应是由于磺胺类药物、氯霉素等药物所致的过敏反应，如接触性皮炎、药热（英语：Drug-induced hyperthermia）、移植排斥反应[3]。

继发性反应

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继发性反应（secondary reaction）是由于药物治疗作用引起的不良后果。如长期使用四环素类广谱抗生素造成的会导致肠道内的菌群平衡遭到破坏，以致于一些耐药性的葡萄球菌大量繁殖而引起葡萄球菌假性肠炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖。这样的继发性感染也称为二重感染[3]。

后遗效应

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后遗效应（residual effect）是有些药物在停药后血药浓度已经降低到最低有效浓度以下，但仍能残存生物效应。如长期服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨会出现困倦、头昏、乏力等类似宿醉的后遗作用。少数药物大剂量使用，偶尔可能导致永久性耳聋，如呋塞米、链霉素等[3]。

致畸作用

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致畸作用（teratogeneisis）是有些药物会影响胎儿的正常发育而导致畸胎。如沙利度胺（Thalidomide）会导致胎儿四肢短小[3]。

位置

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不良反应可能是局部的，例如：局限在某一特定位置；或是全身性的，当药物由循环系统产生不良反应。

例如，一些降眼压药物（英语：ocular antihypertensive）会引起全身性反应[14]，尽管它们是以眼药水的形式局部使用，但仍有一部分进入全身循环。

机转

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药物不良反应导致肝炎（药物性肝炎）合并肉芽肿。其他可能原因已经由广泛的检查排除。肝脏活体组织检查。苏木精-伊红染色.

随着研究更清楚地显示药物使用时产生的生物化学反应，B 型药物不良反应变少，而发现更多属于 A 型。常见的机转包括：

  • 由以下因素导致的药物动力学异常：
  • 以下两个因素间产生的协同效应：
    • 药物与疾病
    • 两种药物
  • 以下两个因素间产生的受体拮抗剂效应：
    • 药物与疾病
    • 两种药物

药物动力学异常

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共病状态

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各种疾病，特别是那些导致肾或肝功能不全，可能会改变药物的代谢。可参考资料，了解疾病状态造成的药物代谢变化[15]。

痴呆症患者的共病状况用药适宜性工具（英语：The Medication Appropriateness Tool for Comorbid Health Conditions in Dementia，(MATCH-D（英语：MATCH-D）)）[16]准则提醒失智症患者更有可能经历不良反应，且他们不大可能可靠地说明症状[17]。

遗传因素

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药物基因组学包括以基因预测可能潜在的药物不良反应[18]。然而，药物基因组学不限于（任何类型）不良事件，并讨探基因是如何影响药物的其他反应，例如：低效/无效，或预期/正常反应（特别是根据药物的代谢）[18]。

药物代谢异常可能源自遗传因素，影响到第一相氧化或第二相结合反应[19][20]。

第一相反应
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第一相反应包括由细胞色素P450进行的代谢[21]。由于遗传了异常的等位基因或由于药物交互作用，患者的细胞色素P450的代谢可能出现异常。可在表格中查询影响到P450反应的药物交互作用[22][23]。遗传了异常的丁酰胆碱酯酶（英语：Cholinesterase enzyme）（伪胆碱酯酶（英语：Cholinesterase enzyme））可能会影响药物的代谢，例如，琥珀胆碱[24]。

第二相反应
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N-乙酰转移酶（英语：acetyltransferase）会使一些药物发生结合反应并促进排泄，而遗传了异常的酶可能会影响药物的代谢，例如：异烟肼、肼屈嗪和普鲁卡因胺[23][24]。

遗传了异常的硫嘌呤甲基转移酶，可能会影响硫嘌呤类药物的代谢，如：巯嘌呤和硫唑嘌呤[23]。

蛋白结合
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蛋白结合产生的交互作用通常短暂且轻微，直到达到新的稳态[25][26]。主要适用于肝脏首过效应代谢不多的药物。血浆中与药物结合的主要蛋白有[27]：

  1. 白蛋白
  2. α1-酸性糖蛋白
  3. 脂蛋白

一些与华法林发生药物交互作用的药物，就是由于蛋白结合的变化[27]。

药物相互作用

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多重用药（英语：polypharmacy）会增加药物相互作用的风险，尤其是老年人[28]。

药物加成效应

两种或更多种药物，如果在体内有相同的作用机转，同时使用时可能会产生毒性或不良反应的加成效应。例如，同时使用多种会延长QT间期的药物，像是抗心律失常药，如索他洛尔（英语：sotalol）和一些大环内酯类抗生素，如全身性阿奇霉素[29]。另一个例子是血清素上升产生的毒性，又称血清素综合症[30]。若合并使用会增加血清素的药物，可能会导致血清素毒性（虽然，单独使用一种会增加血清素浓度的药物，在治疗剂量，也曾出现产生毒性的案例）[30]。一些可能导致血清素毒性的药物，包括单胺氧化酶抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药[30]。

代谢改变

某些药物可以抑制或诱导关键药物代谢酶或药物运输蛋白，当与其他利用相同蛋白的药物并用时，可能导致毒性或疗效下降等不良反应。例如：当患者同时服用细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂，如：抗生素克拉霉素，和另一种由 CYP3A4 代谢的药物，如：抗凝剂阿哌沙班，将增加阿哌沙班的血中浓度与严重出血的风险[31]。此外，克拉霉素是一种通透性糖蛋白（英语：P-glycoprotein）（P-gp）的外排泵抑制剂（efflux pump inhibitor, EPI），当与阿哌沙班（P-gp 的底质，会透过它排出）并用时，会增加阿哌沙班的吸收，产生与 CYP3A4 抑制相同的不良反应[31]。

评估因果关系

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以因果关系评估来确定药物是否引起了怀疑的药物不良反应[4]。有许多不同的方法用于判断因果关系，包括纳兰霍算法（英语：Naranjo algorithm）、威努莱特算法和世界卫生组织的因果关系评估标准。每种方法的使用都有其利弊，且应用时大多数需要一定的专业判断[32]。除非透过挑战-去挑战-再挑战（英语：challenge-dechallenge-rechallenge）方式（停用和再开始使用怀疑的药物）确认，否则不应将药物不良反应标记为“确定”[4]。怀疑的药物不良反应，它的发病时间序很重要，因为其他物质或因素可能被认为是原因；共同处方的药物和潜在的精神疾患可能是药物不良反应的因素[4] 。

将因果关系归因于特定的药物通常很困难，除非是在临床研究或大型数据库中发现不良事件。两种方法各有难处，且可能充满错误。即使在临床研究中，也可能会错过一些药物不良反应，因为要找到特定的药物不良反应，特别是那些罕见的，就需要大量的受试个案。精神病相关的药物不良反应需透过评估人群的问卷中，分组收集通常因此常常缺失[33][34]。

监控机构

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许多国家都有官方机构监控药物的安全和反应。国际层级上，世界卫生组织下的乌普萨拉监控中心（英语：Uppsala Monitoring Centre）[35]。欧洲联盟运营的欧洲药品管理局（EMA）[36]。在美国，食品药品监督管理局（FDA）负责监控上市后研究[37]。FDA 的报告系统名为FDA 不良事件报告系统（英语：FDA Adverse Event Reporting System），个人也能用它报告药物不良事件[37]。医疗专业人员、消费者和制药业都可以利用这个系统提交不良事件[37]。在加拿大销售的健康产品，由加拿大卫生部辖下的加拿大警戒计划负责监控不良反应[38]。医疗专业人员和消费者都可利用这个系统报告[38]。在澳大利亚，由治疗商品管理局（英语：Therapeutic Goods Administration） (TGA) 进行治疗产品的上市后监控[39]。在英国，在1964年成立名为黄牌计划（英语：Yellow Card Scheme）的监控系统[40]，来监控药物和其他健康产品的安全[41]。

流行病学

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2011 年美国医疗研究和品质机构（英语：Agency for Healthcare Research and Quality） (AHRQ) 的一项研究发现，镇静剂和安眠药是医院中见的药物不良事件主要来源。大约 2.8% 在入院时已存在及 4.4% 发生在住院期间的不良反应是由镇静剂或安眠药引起[42]。AHRQ 的第二个研究发现，2011 年在美国医院住院期间发生，可以确认特定原因的药物不良事件中包括类固醇、抗生素、鸦片类／麻醉药和抗凝剂。城市地区的教学与非教学医院相比，病人有较高比率发生与抗生素和鸦片类／麻醉药的药物不良事件。在私立、非营利医院接受治疗的病人，与在不论是公立或私立的营利医院相比，发生药物不良事件的比率较高[43]。

药物相关伤害（Medication related harm，MRH）常见于老年人出院后，但受限于不一致的研究方法和缺乏风险因素数据，我们对药物相关伤害的流行病学缺乏一个清晰的理解。发生率占参与者的 0.4% 到 51.2%，其中 35% 到 59% 的伤害是可预防的。出院后 30 天内的药物相关伤害发生率，每 1000 个出院患者中约有 167 到 500 事件 (约占人数的 17-51%)[44]。

2011 年在美国，阿片剂和麻醉药物的药物不良事件，女性比男性的发生率高；而男性患者发生抗凝剂的不良事件率较高。每 1000 名 65 岁或以上的老人中就有接近 8 位在住院期间经历了四种最常见的不良事件之一（类固醇、抗生素、鸦片类/麻醉剂和抗凝剂）[43]。一个研究显示，48% 的患者对至少一种药物有药物不良反应，且药师的参与有助于发现药物不良反应[45]。

2012 年，麦肯锡公司总结在 50-100 百万可预防的错误相关药物不良事件的成本约在 180-1150 亿美元间[46]。

2016 年，《美国医学会杂志》 发表的一篇研究报告 2013-2014 年美国各地急诊室的药物不良事件统计数据[47]。此研究估计因药物不良事件到急诊的盛行率是每 1000 人中有 4 件[47]，其中有 57.1% 是女性；此外，其中 17.6% 来自抗凝血剂，16.1% 来自抗生素，13.3% 来自糖尿病药物[47]。

历史上重大的药物不良反应事件

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  • 反应停事件：20世纪50年代，由德国研制、用于缓解妊娠反应的新药沙利度胺在欧洲和日本等20多个国家造成了12000多个胎儿缺手缺臂畸形，还致1300人患多发性神经炎，1961年反应停被禁用。而由于FDA复杂和严格的新药申报手续，该药直至1961年仍未获准在美国本土上市，使美国无数家庭免受其害。反应停事件之后世界各国纷纷制定严格的药物不良反应申报程序，如英国的“黄牌计划（英语：Yellow Card Scheme）”，这些申报制度为安全用药收集了重要的基本数据[48][49]。
  • 苯甲醇-臀肌挛缩症：由于苯甲醇具有止痛作用，20世纪后期，苯甲醇广泛用作青霉素钾盐的溶剂，以减缓青霉素钾盐肌肉注射所导致的剧痛。2005年SFDA发文禁止苯甲醇作为青霉素钾的注射溶媒。多年后，单中国大陆就发生注射部位臀大肌萎缩者约为1000万例，主要临床表现为步态异常，双侧并列呈八字形，不能翘“二郎腿”，站立式双下肢轻度外旋，双膝分开呈现“蛙形腿”，体检时可见臀部注射部位皮肤凹陷或臀部正常外形消失。[50]

参见

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参考文献

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延伸阅读

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外部链接

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